深度學(xué)習(xí)骨齡智能評(píng)估系統(tǒng)在重慶三峽庫(kù)區(qū)的初步驗(yàn)證

曾 晨，孔俊灃，鐘 雯，劉 嵩，曾文兵，喬 虹，杜文威，趙 勇

（1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，黑龍江 哈爾濱 150000；2.重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院放射科，重慶 404100；3.重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院兒童保健科，重慶 404100；4.重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院放射科，重慶 405400）

骨齡評(píng)估（bone age assessment，BAA）已廣泛應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)、體育科學(xué)、法醫(yī)學(xué)、預(yù)防醫(yī)學(xué)、生物學(xué)等領(lǐng)域。當(dāng)前常用的骨齡測(cè)評(píng)方法有：G-P 圖譜法、CHN 法[1]、TW3 法[2]、中華05RUS-CHN 法[3]等。傳統(tǒng)骨齡評(píng)估人工閱片效率低下，不同閱片者水平不盡相同而重復(fù)性差，人工閱片的可靠性及骨齡推斷的準(zhǔn)確性受到質(zhì)疑，臨床迫切需要人工智能（artificial intelligence，AI）技術(shù)來(lái)幫助醫(yī)師評(píng)估骨齡。重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院于2020 年5 月引進(jìn)了一套深度學(xué)習(xí)的兒童骨齡智能評(píng)估系統(tǒng)，該系統(tǒng)的臨床效能還待驗(yàn)證。本研究旨在通過(guò)采用中華05RUS-CHN 法，探討適于重慶三峽庫(kù)區(qū)兒童青少年臨床應(yīng)用的深度學(xué)習(xí)骨齡評(píng)測(cè)系統(tǒng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2020 年6 月-2021 年7 月重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院放射科PACS 系統(tǒng)中經(jīng)過(guò)深度學(xué)習(xí)兒童骨齡智能評(píng)測(cè)系統(tǒng)評(píng)估的2500 例左側(cè)手腕骨骨齡X 線片為研究數(shù)據(jù)集，其中隨機(jī)選擇2100例（84.00%）為訓(xùn)練集，200 例（8.00%）為驗(yàn)證集，另200 例（8.00%）為測(cè)試集。納入標(biāo)準(zhǔn)：①受檢者及其父母均來(lái)自重慶三峽庫(kù)區(qū)；②受檢者有完整的基本信息及臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①手腕骨X 線骨齡片圖像差，不符合診斷要求；②手腕骨有器質(zhì)性病變。測(cè)試集兒童青少年生活年齡及性別分布見(jiàn)圖1。

圖1 測(cè)試集樣本的年齡和性別分布

1.2 檢查設(shè)備及投照方法 投照設(shè)備為銳柯DRX Evolution。被檢查者左手掌面向下并緊貼探測(cè)器，拇指與食指約30°，其余指骨自然分開，中指軸與前臂軸呈直線；掌指完全顯示，尺橈骨遠(yuǎn)端顯示3～4 cm；球管中心線正對(duì)第3 掌骨頭，管片距約90 cm。

1.3 深度學(xué)習(xí)兒童骨齡智能測(cè)評(píng)系統(tǒng) 采用依圖醫(yī)療研發(fā)的兒童手部X 射線骨齡輔助評(píng)估軟件，版本號(hào)V2.0，界面見(jiàn)圖2。采用的遠(yuǎn)程平臺(tái)為：chrome 瀏覽器192.168.100.219/bone_age。該軟件評(píng)估的骨齡數(shù)據(jù)稱為AI 模型。

圖2 依圖醫(yī)療骨齡測(cè)定及生長(zhǎng)發(fā)育評(píng)估預(yù)測(cè)軟件界面

1.4 參考金標(biāo)準(zhǔn)及對(duì)照組 從多個(gè)醫(yī)療中心（重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院、重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）招募3 名從事兒童影像及1名從事兒童內(nèi)分泌專業(yè)醫(yī)師作為專家組，4 名專家（主任醫(yī)師1 名，副主任醫(yī)師3 名）均有10 年以上評(píng)分法評(píng)估骨齡經(jīng)驗(yàn)。4 名專家對(duì)納入研究骨齡片進(jìn)行雙盲評(píng)估，要求嚴(yán)格按照中華05 RUS-CHN 法[4]標(biāo)準(zhǔn)線條圖及文字說(shuō)明判斷，禁止參考AI 模型標(biāo)準(zhǔn)圖譜，取專家組測(cè)得骨齡均值為本研究參考金標(biāo)準(zhǔn)。2 名有6 年以上骨齡評(píng)估經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)師（醫(yī)師A、醫(yī)師B）為對(duì)照組，對(duì)照組醫(yī)師再次培訓(xùn)中華05 RUS-CHN 法的臨床應(yīng)用并獨(dú)立閱片。按照雙盲原則，2 名醫(yī)師分別獨(dú)立評(píng)定200 例兒童的13 塊RUS骨骺的發(fā)育等級(jí)，確定各骨等級(jí)的得分并相加得到手腕骨成熟度總分，依據(jù)各年齡組骨成熟度得分百分位數(shù)曲線得出200 例兒童青少年骨齡，同時(shí)記錄各自完成時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 22.0 軟件（SPSS Inc.,Chicago,IL，USA）和GraphPad Prism7 軟件（Graphpad Software，San Diego，CA，USA）。為比較AI 模型和人工閱片結(jié)果之間差異，使用多種變量。AI 模型和醫(yī)師對(duì)照組評(píng)測(cè)骨齡的準(zhǔn)確性采用平均絕對(duì)誤差（mean absolute error，MAE）衡量，用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)比較MAE 差異及評(píng)估用時(shí)差異。應(yīng)用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficients，ICC）分析AI 模型和對(duì)照組與參考金標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估骨齡的一致性，ICC＞0.75 為一致性良好。使用Bland-altman 分析計(jì)算AI模型和參考金標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果差異的平均值和95%置信區(qū)間。使用±0.5 歲和±1.0 歲內(nèi)準(zhǔn)確率評(píng)估各組與參考金標(biāo)準(zhǔn)之間的準(zhǔn)確性。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AI 模型、對(duì)照組醫(yī)師與參考金標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)確率比較AI 模型與參考金標(biāo)準(zhǔn)之間的MAE 為0.46 歲[95%CI（0.36，0.56）]，2 名對(duì)照組醫(yī)師與AI 模型評(píng)估的MAE 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；當(dāng)誤差范圍在±1.0 歲及±0.5 歲以內(nèi)，AI 模型評(píng)估骨齡的準(zhǔn)確率分別為92.50%、75.50%，AI 模型與2 名對(duì)照組醫(yī)師評(píng)估骨齡的準(zhǔn)確率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1 及圖3。

圖3 AI 模型、對(duì)照組與金標(biāo)準(zhǔn)絕對(duì)誤差值的分布比較

表1 各組MAE 及骨齡評(píng)估的準(zhǔn)確率比較

2.2 一致性檢驗(yàn) 參照參考金標(biāo)準(zhǔn)，AI 模型[ICC=0.98，95%CI（0.97，0.99）]、醫(yī)師A[ICC=0.98，95%CI（0.98，0.99）]、醫(yī)師B[ICC=0.98，95%CI（0.98，0.99）]三組評(píng)估骨齡的一致性良好，三組ICC 均＞0.75。AI模型和參考金標(biāo)準(zhǔn)評(píng)測(cè)骨齡偏差的95%一致性界限為（-1.225，+0.98），見(jiàn)圖4。

圖4 Bland-altman 分析金標(biāo)準(zhǔn)與AI 模型結(jié)果的一致性

2.3 AI 模型與對(duì)照組醫(yī)師評(píng)估骨齡時(shí)間比較 AI 模型、醫(yī)師A、醫(yī)師B 完成1 份骨齡評(píng)估用時(shí)分別為（1.31±0.82）s、（604.8±81.5）s、（672.5±132.4）s，2 名對(duì)照組醫(yī)師評(píng)估用時(shí)長(zhǎng)于AI 模型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)圖5。

圖5 AI 模型組和對(duì)照組醫(yī)師平均閱片速度比較

3 討論

深度學(xué)習(xí)是學(xué)習(xí)樣本數(shù)據(jù)的內(nèi)在規(guī)律和表示層次，深度學(xué)習(xí)極大的促進(jìn)了人工智能在醫(yī)學(xué)尤其放射學(xué)領(lǐng)域的運(yùn)用。骨骼X 線片包含了顯示變化的黑白灰階，骨齡圖像就是訓(xùn)練深度學(xué)習(xí)算法的理想數(shù)據(jù)庫(kù)[5]。深度學(xué)習(xí)方法較傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)方法在骨齡評(píng)估應(yīng)用中更有潛力[6-8]。近年來(lái)眾多學(xué)者致力于骨齡評(píng)估的人工智能研究與開發(fā)，Spampinato C 等[9]研發(fā)的自動(dòng)化骨齡評(píng)估模型—BoNet 及Lee H 等[10]研發(fā)的帶有檢測(cè)與分類卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的深度學(xué)習(xí)平臺(tái)分別被稱為深度學(xué)習(xí)運(yùn)用于兒童骨齡評(píng)估中的里程碑和最新成果。

不同骨齡評(píng)價(jià)方法評(píng)估相同骨齡片存在系統(tǒng)性偏差[11，12]，因此驗(yàn)證骨齡智能評(píng)估模型的準(zhǔn)確性需要選擇合適的評(píng)價(jià)方法，即所選方法要體現(xiàn)其種族性、地域性及時(shí)代性。本研究AI 系統(tǒng)提供了G-P 圖譜法、TW3 法、中華05 RUS-CHN 法。G-P 圖譜法直觀，但易受評(píng)估者主觀因素影響，不同醫(yī)師評(píng)估結(jié)果差異大[13，14]。TW3 法盡管基于評(píng)分系統(tǒng)，但其樣本數(shù)據(jù)來(lái)源于歐州兒童青少年，不完全適用于我國(guó)兒童青少年，同時(shí)TW3 法骨骼發(fā)育等級(jí)分布中每級(jí)時(shí)間跨度大，不能準(zhǔn)確區(qū)分接近成年型骨發(fā)育成熟度。本研究采用中華05 RUS-CHN 法基于以下考慮：①中華05 RUS-CHN 法是基于當(dāng)代中國(guó)兒童樣本，并在CHN法基礎(chǔ)上，參照TW3 法制定的適合我國(guó)兒童青少年骨發(fā)育成熟度的測(cè)評(píng)方法；②中華05 RUS-CHN 法行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中主要推薦了橈-尺-掌指骨13 塊骨的RUS 系列，該系列方法詳細(xì)描述了我國(guó)兒童青少年的骨發(fā)育特征及長(zhǎng)期趨勢(shì)[15]；③該法對(duì)骨齡等級(jí)讀片的可靠性進(jìn)行了論證[16]。不同評(píng)估者之間或同一評(píng)估者不同時(shí)期評(píng)估骨齡具有可變性，為保證骨齡參考金標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)確性，本研究采用多個(gè)醫(yī)療中心專業(yè)人員評(píng)估骨齡。

本研究顯示，當(dāng)誤差范圍在±0.5 歲及±1.0 歲以內(nèi)，AI 模型評(píng)估測(cè)試集的準(zhǔn)確率分別為75.50%、92.50%，與報(bào)道[10，17]基本相符，2 名醫(yī)師與AI 模型評(píng)估骨齡的準(zhǔn)確率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明AI 模型達(dá)到了人工評(píng)估的準(zhǔn)確率。近來(lái)有研究報(bào)道[18-20]，基于深度學(xué)習(xí)兒童骨齡智能測(cè)評(píng)系統(tǒng)分別采用G-P 圖譜法、TW3 法、中華05RUS-CHN 法的驗(yàn)證研究中，測(cè)試集的MAE 分別為0.536、0.46、0.37 歲。本研究基于中華05 RUS-CHN 法評(píng)估重慶三峽庫(kù)區(qū)兒童青少年骨齡，測(cè)試集的MAE 為0.46 年，2 名醫(yī)師與AI 模型評(píng)估的MAE 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示該模型評(píng)估骨齡具有可行性并在準(zhǔn)確性方面與人工評(píng)估類似。ICC 數(shù)值表明AI 模型與參考標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估骨齡的一致性良好，人工評(píng)估與參考標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估骨齡的一致性不優(yōu)于AI 模型。通過(guò)繪制Bland-altman 圖，本研究發(fā)現(xiàn)AI 模型和參考標(biāo)準(zhǔn)評(píng)測(cè)骨齡偏差的95%一致性界限為（-1.225，+0.98），優(yōu)于Wang F等[21]采用G-P 圖譜法并運(yùn)用相同人工智能系統(tǒng)測(cè)評(píng)骨齡的一致性結(jié)果。AI 模型骨齡評(píng)估效率遠(yuǎn)高于對(duì)照組醫(yī)師，表明該系統(tǒng)可作為骨齡評(píng)估的便利工具。

本研究AI 模型與參考金標(biāo)準(zhǔn)不一致主要表現(xiàn)為：①較小兒童（女9 歲以下、男10 歲以下），第3、5掌骨/中節(jié)指骨及第1、3、5 近節(jié)指骨7 個(gè)掌指骨中，等級(jí)4、等級(jí)5 這2 個(gè)等級(jí)不一致多見(jiàn)，分別為：女29.61%（114/385）、男34.09%（105/308）；②大兒童（女12 歲以上、男13 歲以上），骨骺與骨干開始融合、骨骺與骨干融合過(guò)半2 個(gè)等級(jí)不一致較多，分別為：女18.97%（74/390）、男25.17%（36/143）；③3 例指骨骨骺與骨干局部重疊，AI 模型判讀為完全融合；1 例指骨骨骺線早閉，AI 模型判讀為骨化中心未出現(xiàn)。可見(jiàn)，該模型還需優(yōu)化及深度學(xué)習(xí)。本研究不足：①參考標(biāo)準(zhǔn)為人工評(píng)估，不能完全避免主觀因素影響；納入樣本年齡及性別構(gòu)成比情況盡管與臨床比較相符，仍可能存在選擇偏倚；②測(cè)試集樣本偏少，未對(duì)各具體年齡段進(jìn)行細(xì)致分析，以后還需擴(kuò)大樣本量從多角度持續(xù)研究。

總之，運(yùn)用中華05 RUS-CHN 法評(píng)估重慶三峽庫(kù)區(qū)兒童青少年骨齡，基于深度學(xué)習(xí)的兒童骨齡智能評(píng)估系統(tǒng)準(zhǔn)確性高、耗時(shí)短，與參考標(biāo)準(zhǔn)及對(duì)照組具有很好的一致性，可用于該地區(qū)兒童青少年骨齡的輔助評(píng)估。