急性間質性腎炎的病理研究及治療

王喜超

（天津市第一中心醫院腎內科，天津 300192）

急性間質性腎炎（acute interstitial nephritis，AIN）是腎內科常見病，多以炎性細胞浸潤及腎間質水腫為病理特征，且伴有發熱、皮疹、關節痛及淋巴結腫大等癥狀表現[1]。此外，AIN 可引起腎小管功能障礙，造成濾過功能降低，若治療不當，易導致急性腎衰竭形成，對患者生命健康構成了較大威脅[2]。近年來，隨著AIN 發病率的不斷上升，臨床關于該病的研究報道也逐漸增多，其病因及發病機制的探究，對AIN 疾病的防治具有重要意義。現本文對AIN 的病理研究及治療進展做一綜述，為該病防治工作提供可靠的參考信息。

1 病因

1.1 藥物 藥物是導致AIN 發生的首位因素，由此引起的藥物相關性AIN 占總發病率的半數以上[3]，其中以β-內酰胺類抗生素（β-lactams）最常見，包括青霉素類（penicillin）及頭孢菌素類（Cephalosporins），且以甲氧西林（Methicillin）的發生率最顯著[4]。其他藥物則主要包括質子泵抑制劑（PPI）、非甾體抗炎藥物（NSAIDs）、利尿劑、造影劑以及部分抗腫瘤藥物等。其中PPI 引發AIN 的臨床報道較為常見，多以奧美拉唑及蘭索拉唑等藥物為主。此外，多項研究指出[5-7]，中藥與AIN 的發生也存在密切關聯。馬杰等[8]報道顯示，抗菌藥物是導致我國AIN 發生的首要原因，其中以頭孢菌素類最為多見，喹諾酮類次之；而中藥方劑則排在第2 位，諸如關木通、廣防已、青木香、朱砂蓮等含馬兜鈴酸的藥物，長期服用可導致慢性腎臟損害進而引發AIN；NSAIDs 排在第3 位，包括對乙酰氨基酚（Paracetamol）、尼美舒利（Nimesulide）等。

1.2 感染 病原微生物可直接感染腎間質進而引發AIN，多見于急性腎盂腎炎，其中以血源性感染及尿路梗阻等誘因最為常見[9]。同時，由鏈球菌感染、巨細胞病毒感染、支原體肺炎、軍團菌感染、鉤端螺旋體病等疾病引起的全身性及腎外性感染，也是導致AIN 的重要原因[10]。隨著臨床對人類免疫缺陷病毒相關性腎病（HIVAN）研究的不斷深入，已有試驗證實[11]，上皮細胞的人類免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染是引起HIVAN 腎小球病變的重要因素，這與AIN 的發生存在密切相關。另一方面，膀胱癌患者在接受卡介苗灌注治療時，伴有一定的結核菌上行感染風險，由此可導致AIN 的發生，需引起重視。

1.3 其他 免疫反應是引發AIN 的重要誘因，系統性紅斑狼瘡（SLE）、干燥綜合征（SS），以及各種免疫球蛋白疾病均伴有一定的AIN 風險[12]。此外，腫瘤抗原及腎移植急性排異反應等均可誘發免疫反應進而導致AIN 的發生，但關于特發性AIN 的病因尚不明確，有待臨床的進一步探究。

2 病理機制研究

2.1 免疫應答機制 AIN 的發病機制與免疫應答有關，包括體液免疫與細胞免疫，前者由B 細胞介導，后者由T 細胞介導，其中以細胞免疫更為關鍵，分為抗原特異性免疫應答（antigen-specific immune response）與非抗原特異性免疫應答（nonspecific immune response）[13]。抗原特異性免疫應答主要是通過抗原呈遞細胞（APC）及輔助性T 細胞（helper T cell）與相應抗原結合，利用活化的輔助性T 細胞，誘導其他效應T 細胞分化，促進淋巴因子釋放，進而介導遲發超敏反應及細胞毒作用，造成腎損害[14]。而非抗原特異性免疫應答，則主要為T 輔助細胞激活非特異性效應細胞導致的非抗原特異性間質損傷過程[15]。有研究顯示[16]，將腎小管分泌的Tamm-Horsfall蛋白（THP）接種于兔或大鼠體內可誘導AIN 發生，由此推測該蛋白可能為人類AIN 的內源性抗原之一。此外，腎小管對外源性蛋白具有一定的水解能力，當藥物沉積于腎間質，經腎小管水解后可黏附于正常腎小管基底膜（TBM）上，由此可作為半抗原與腎間質及TBM 蛋白結合，形成結構穩定的半抗原-蛋白復合物，通過腎臟抗原成分的改變，誘發自身抗體產生，最終導致藥物相關性AIN 的形成。

2.2 炎性反應機制 AIN 的主要病理特征為腎間質炎性細胞浸潤，當浸潤的巨噬細胞被激活后，可誘導主要組織相容性抗原的合成與表達，促進白細胞介素（interleukin）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性介質釋放，以此活化腎臟固有細胞，增加骨調素分泌，上調黏附分子表達，進而趨化炎性細胞及嗜酸性粒細胞的局部聚集與活化，級聯放大炎性反應過程，誘導細胞外基質增加，促進間質纖維化[17，18]。有研究發現[19]，當炎性細胞浸潤7 d 后，腎間質即可發生纖維化，其中轉化生長因子-β（TGF-β）、內皮素-1、血小板源生長因子等均是導致這一結果的促纖維化因子，此類因子可刺激受損腎小管上皮細胞轉分化為成纖維細胞，進而引起間質纖維化。此外，近端腎小管上皮細胞（RTEC）受損后，可激活趨化因子表達，通過巨噬細胞、多核白細胞及T 細胞等炎性細胞的募集，放大腎間質損傷，同時利用細胞因子與趨化因子的協同作用，啟動更多炎性反應途徑，造成腎間質的不可逆損傷[20]。

2.3 細胞毒學機制 近年來，細胞毒學說在AIN 研究中獲得廣泛認可，多與中藥導致腎損傷機制的報道有關。關木通、尋骨風、青木香、廣防已、朱砂蓮以及天仙藤等均為含馬兜鈴酸（AAs）成分的藥物，現已有實驗證實[21]，RTEC 是AAs 損傷的靶細胞之一。研究顯示，AAs 可引起細胞內Ca2+濃度升高，激活半胱天冬酶（Caspase），進而導致腎小管上皮細胞凋亡。此外，在細胞壞死及凋亡之前，AAs 還可造成腎小管上皮細胞DNA 損傷，同時引起細胞周期停滯，導致腎間質損傷。除此之外，巨噬細胞可釋放一氧化氮、活性氧自由基以及非特異性酯酶等物質，進而導致細胞毒效應，引起RTEC 等腎臟固有細胞受損[22]。

3 治療

3.1 基礎治療 針對藥物相關性AIN 需立即停用可疑藥物，由感染引起的AIN 則需給予抗感染治療，而對于免疫性疾病或代謝性疾病引起的AIN，需加強原發疾病的治療。同時，給予水、電解質維持、糾正代謝性酸中毒等支持治療，若腎損傷嚴重可開展血液透析治療。

3.2 西藥治療 目前，大多數學者主張于AIN 早期應用糖皮質激素（GC）治療，以此促使腎功能恢復速度的加快。GC 具有良好的抗炎及免疫抑制作用，可有效抑制體內炎癥反應，同時抵抗巨噬細胞的吞噬作用，組織白介素等炎癥介質的釋放，減少細胞毒作用，緩解免疫應答。現已有相關研究證實[23]，4～6 周的GC 治療可縮短藥物過敏性AIN 患者的腎功能恢復時間，尤其適用于腎功能短期急劇惡化以及間質炎癥細胞浸潤較重的患者。當前國內通常選擇強的松口服治療，起始劑量在30～40 mg，疾病好轉后逐漸減量，多于4～6 周后停用，一般不超過3 個月。對于腎間質病變嚴重、伴有肉芽腫及腎功能急劇惡化者，可考慮給予甲基強的松龍進行靜脈沖擊治療。此外，針對特發性AIN 也可選用糖皮質激素進行治療，促進腎功能恢復的同時，預防或減少腎間質纖維化，同時改善眼色素膜炎。黃鵬等[24]對慢性間質性腎炎患者在糖皮質激素治療前后尿液生物學指標的變化進行研究，且結果顯示經過3 個月的治療后，患者腎功能指標整體改善，且尿液轉化生長因子β1、巨噬細胞炎性蛋白-1α、中性粒細胞明膠酶相關性脂質運載蛋白水平明顯降低。由此可見，糖皮質激素治療有利于患者腎功能恢復。黃群[25]對126 例AIN 患者進行了觀察分析，結果顯示在常規治療基礎上加用免疫抑制劑波尼松治療，可獲得更為顯著的臨床效果，對患者血肌酐、血尿素氮、血尿酸、尿β2微球蛋白及24 h 尿蛋白定量等腎功能指標均具有積極的改善價值。部分患者在激素治療2～3 周后仍不見效，可考慮加用環磷酰胺（CTX）等細胞毒性藥物（CD），劑量為1～2 mg/（kg·d），若腎小球濾過功能改善，則可繼續使用，若無效需及時停用，累積使用量不超過6 g，且需在外周血白細胞監測下進行。此外，臨床關于多種生長因子對AIN 的治療作用也已展開研究，但均未應用于臨床，目前尚無法提供相應的循證醫學證據。

3.3 中藥治療 隨著中醫藥應用的不斷普及，已有多項研究發現部分中藥材具有一定的抗AIN 作用。李伯堅等[26]研究指出，針對各種原因所致的急性腎損傷疾病，加用冬蟲夏草制劑可獲得顯著療效，其機制為刺激腎小管上皮細胞表皮生長因子、保護Na+-K+-ATP 酶活性、穩定溶酶體膜，以及抑制轉化生長因子-β 與α-平滑肌激動蛋白表達，可發揮理想的腎臟保護作用。呂培等[27]的研究指出，冬蟲夏草制劑輔助治療對肝腎損傷的“減毒”作用，可能與免疫功能及抗氧化作用的提升有關。此外，范照三等[28]的研究指出，舒血寧與百令膠囊對腎功能也具有積極的保護，將其應用于腎損傷疾病治療中，可提高其臨床療效，且安全性高。分析認為，舒血寧的主要成分為銀杏葉提取物，該物質可拮抗血小板生長因子，進而血小板生長因子、白三烯及氧自由基的釋放，發揮保護血管內皮、清除自由基、抗炎等作用。除此之外，關于腎康注射液等中成藥治療AIN 疾病的研究應用也逐漸成熟[29，30]。

3.4 其他 血液凈化治療包括血液透析和血漿置換。血液凈化是腎功能疾病的常用治療方式，對于血尿素氮＞21 mmol/L、血肌酐＞442 μmol/L 的少尿患者，需盡早開始血液透析治療，通過血液中炎性物質的清除，促進腎功能恢復。而對于非少尿且病情穩定者，則無需緊急透析，可在藥物治療無效后，再行治療。近年來，陸續有學者指出，由抗腎小管基底膜抗體及自身免疫病引起的AIN 患者，采用血漿置換治療可獲得一定效果[31，32]，但其可行性尚有待臨床的大樣本證據證實。

4 總結

AIN 的發病原因包括藥物、感染、免疫反應等，其病理機制多集中在免疫應答、炎癥反應及細胞毒學等方面，及早診斷、去除誘因為其治療關鍵。目前，AIN 多采用早期糖皮質激素治療，以此促進腎功能恢復，同時可依據療效選用適當的免疫抑制劑或中藥配合治療，必要時需聯合血液凈化方案，促進AIN病情轉歸，避免終末期腎病的形成。