嗜鉻細胞瘤相關兒茶酚胺性心肌病的診療研究

王一平，周建中

（重慶醫科大學附屬第一醫院心內科，重慶 400016）

嗜鉻細胞瘤/副神經節瘤（pheochromocytoma/paraganglioma，PPGL）是一種少見的神經內分泌腫瘤，其分泌的大量兒茶酚胺可引起全身各器官、系統的損害，在心血管系統表現尤為突出。目前已有研究證明兒茶酚胺對心肌有直接的毒性作用，可引起心肌損傷。但國內外針對兒茶酚胺導致的心肌病變的臨床研究較少，且目前暫無統一標準定義該類心肌病。本文通過對該類心肌病的發病機制、臨床表現、輔助檢查及治療預后等方面進行綜述，旨在提高臨床醫師對該病的認識及理解，做到早期識別，早期診治，盡可能改善預后。

1 嗜鉻細胞瘤及其相關兒茶酚胺性心肌病的概述

PPGL 包括起源于腎上腺髓質的嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma，PCC）和起源于腎上腺外（腹部、盆腔、胸部交感神經鏈等）的副神經節瘤（paraganglioma，PGL），部分是偶發的（約30%），也有部分是遺傳性的（35%～40%）[1]。除起源于沿頸部和顱底分布的舌咽、迷走神經等副交感神經節的頭頸部PGL外，其余PPGL 均可分泌兒茶酚胺（catecholamine，CA）。兒茶酚胺的分泌模式（突發性、持續性）及量不同，可引起高度異質性的臨床表現，部分PPGL 表現為血壓升高、頭痛、大汗、心悸等典型癥狀；也有部分（約10%）在一些誘因（如劇烈運動、創傷、術前或術中擠壓觸碰腫瘤、服用某些藥物（糖皮質激素、β-受體阻滯劑、胃復安、麻醉藥等）或其他手術應激等的誘發下，會出現心、腦、腎等多器官多系統損害的嗜鉻細胞瘤危象（PPGL 危象）。因此，PPGL 可以因不同的臨床表現在各個臨床科室診斷，也可因為無癥狀在普通高血壓門診偶然發現（0.1%～0.6%），甚至是體檢發現的腎上腺意外瘤（5%）[2]。

PPGL 分泌超生理劑量的兒茶酚胺所引起的各種類型的心肌功能障礙，統稱為兒茶酚胺性心肌病（catecholamine cardiomyopathy）。2018 年國際應激性心肌病診斷標準專家共識已經將嗜鉻細胞瘤相關的兒茶酚胺性心肌病納入了應激性心肌?。╰akotsubo cardiomyopathy）的范疇[3]。同應激性心肌病相似，它也是一類伴有或不伴有心尖受累的一過性左心室功能不全的疾病，包括左心室中段運動減退、頓抑或障礙[4]。PPGL 相關的兒茶酚胺性心肌病在PPGL 患者中發病率為10%～11%，主要是兒茶酚胺對心肌細胞的過度刺激所導致的急性心肌損傷，且因兒茶酚胺暴露的持續時間長短不同而表現各異[5]，包括心絞痛、急性冠狀動脈缺血綜合征甚至心肌梗死、各種類型的心律失常、急重型心肌炎、各種類型心肌病、低血壓休克、心源性猝死等[6]。不同于原發性心肌病的不能自動恢復、可能會導致心室功能逐漸惡化、引起終末期心力衰竭甚至猝死的特點。PPGL 引起的兒茶酚胺性心肌病雖然往往病情較重、病死率高[7,8]，但如果及早識別診斷、早期容量復蘇、適當的藥物治療及準備，以及手術切除PPGL 腫瘤后，急性心肌損傷是可逆的，而延遲診斷則可能導致不可逆轉的心臟重構和死亡。目前，因為該類疾病在臨床上確診難度較大，病例數目較少，因此對該類心肌病臨床特征的研究仍較少。

2 PPGL 相關兒茶酚胺性心肌病的病理生理學

PPGL 相關兒茶酚胺性心肌病起病隱匿且可具有各個系統的臨床表現，其病理生理學很復雜且存在爭議，目前對該機制并不完全了解。研究認為[9]，兒茶酚胺性心肌病是全身心血管系統、中樞神經系統和內分泌系統共同參與的一類疾病，包括交感神經系統張力增強和兒茶酚胺的大量釋放。而PPGL相關兒茶酚胺性心肌病是由于原發內分泌腫瘤的存在，兒茶酚胺的局部大量釋放引起的全身急性應激反應。它反映了心血管系統對內源性兒茶酚胺濃度突然激增的綜合反應，包括兒茶酚胺直接引發的心臟毒性、兒茶酚胺誘導的心肌頓抑、微血管痙攣所致的微循環障礙，以及兒茶酚胺介導的左心室后負荷增加[10，11]。

2.1 兒茶酚胺直接引發的心臟毒性 在PPGL 患者中，腫瘤釋放的過量的兒茶酚胺通過不同的途徑，導致直接心臟毒性，引起心肌功能障礙。兒茶酚胺（多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素）在大腦、交感神經和腎上腺髓質中合成，兼具激素和神經遞質的作用，在神經系統、內分泌系統和心血管系統的調節中發揮著不同的生理過程，尤其在心血管系統的不同功能過程中起著至關重要的作用[12]。兒茶酚胺所導致的心臟毒性一方面表現為大腦認知中心通過激活下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA 軸）來驅動釋放腎上腺素和去甲腎上腺素，對心臟產生直接毒性作用，也稱之為HPA 增益[13]。研究表明[14]，兒茶酚胺性心肌病患者血漿中的腎上腺素和去甲腎上腺素水平明顯高于心肌梗死患者。另一方面，兒茶酚胺所導致的心臟毒性則表現為心血管系統對兒茶酚胺水平激增所表現出的反應，包括脂質流動性增加、肌膜通透性增加以及氧供需不匹配等而導致心肌損害；還包括大量激素氧化所形成的自由基，通過干擾鈉-鈣轉運體、增加跨膜鈣內流引起鈣超載而導致心肌細胞功能障礙[13，15]。

2.2 兒茶酚胺誘導的心肌頓抑 在一些內源性及外源性過程的誘導下，會引起PPGL 腫瘤釋放大量的兒茶酚胺，從而引起心肌頓抑和一過性收縮功能障礙[16]。研究表明，在生理狀態下，交感神經主要釋放去甲腎上腺素，刺激突觸后細胞β1-腎上腺素能受體（β1-AR），誘導細胞內Gs 蛋白偶聯，腺苷酸環化酶進一步激活環磷酸腺苷（cAMP），從而激活蛋白激酶A（PKA），刺激下游的幾個細胞內靶點，導致收縮反應增強，發揮正性變力作用；同時從冠脈循環擴散到心肌交感神經間隙中的腎上腺素，也能與β1-AR結合，也可激活這種正性變力反應[17]。而在PPGL 腫瘤引起兒茶酚胺突然和/或過量釋放時，則導致超生理劑量的cAMP 被激活，使心臟收縮反應進一步增強，引起直接的心肌損傷。此外，心肌細胞也表達少部分β2受體（β2-AR），它有高親和力和低親和力兩個腎上腺素結合位點。在生理情況下，腎上腺素與高親和力位點的結合會刺激Gs 蛋白偶聯，產生正性變力作用；而在較高腎上腺素水平下，當高親和力位點被完全結合時，低親和力結合位點就會起作用，從而觸發了正性肌力性Gs 蛋白偶聯轉化為負性肌力性Gi 蛋白偶聯，導致負性肌力，心尖氣球樣變[17]。而當循環和心肌交感神經間隙中的腎上腺素被清除后，β2受體Gi 蛋白偶聯可以轉換回Gs 蛋白偶聯，或者降解，從而使心肌細胞恢復其正性肌力功能。這便很好的解釋了在PPGL 腫瘤被手術切除后，大多兒茶酚胺性心肌病患者心室功能和室壁運動異?？梢灾饾u恢復。

2.3 兒茶酚胺介導的微循環障礙 在PPGL 中，腫瘤本身釋放的大量兒茶酚胺過度刺激腎上腺素受體，可導致嚴重的血管收縮和冠狀動脈痙攣，引起微循環障礙。此外，循環系統中局部神經分泌的兒茶酚胺也可通過收縮血管引起細胞間質反應性纖維增生，導致微循環彌漫性的缺血性壞死和纖維化，引起微循環障礙；在病理檢測中，可見兒茶酚胺性心肌病的心肌細胞壞死伴有炎性浸潤、收縮帶和間質纖維化[18]。微循環障礙最終可導致心肌細胞氧供需不匹配，心肌缺血，繼而出現心肌損傷甚至壞死，表現為多種不同的心肌病。通過對應激性心肌病和微血管性心絞痛患者的血流和灌注進行比較，發現兒茶酚胺相關的應激性心肌病心外膜冠脈血流受損更嚴重[19]。這也說明兒茶酚胺對微循環功能的損傷不容小覷，更需要在臨床工作中引起重視。

2.4 兒茶酚胺介導的左心室后負荷增加 在PPGL 患者中，高血壓的發生率高達90%～100%，更有部分患者會發生高血壓危象，且有70%左右的患者合并低血壓。當急性左心室功能障礙發生在正常血壓或低血壓的背景下時，常常并發心源性休克，或持續性矛盾性的血管收縮和舒張。而在高血壓背景下時，高血壓引起血管腔內壓力增高，使得左心室后負荷增加，心室壁應力增加，則可能會引發局部功能障礙。無論是在臨床上還是實驗室中，急性外源性增加兒茶酚胺水平引起的外周循環和系統反應都是劇烈的[20]。高血壓風暴導致急性心肌功能障礙的可能性，還需要進一步的探索；但是，在臨床上，對于PPGL患者血壓的控制，不論是住院期間還是圍手術期間，都是至關重要且意義巨大的。

3 臨床特征

PPGL 最主要的臨床表現是高血壓（90%～100%），可為陣發性（40%～50%）、持續性（50%～60%）或在持續性高血壓的基礎上陣發性加重（50%），且有約70%的患者合并體位性低血壓。該病最典型的臨床癥狀為頭痛（59%～71%）、心悸（50%～65%）、多汗（50%～65%），也稱為PPGL 三聯征，有將近一半（40%～48%）的患者病程中伴有PPGL 三聯征。除上述較常見的臨床表現外，部分患者起病可出現多系統表現，甚至發展成為伴有多器官功能障礙的PPGL 危象?；颊呖梢砸蚋鞣N癥狀就診于不同的臨床科室：如反復性難治性高血壓、高血壓危象；胸悶、胸痛、喘累、心悸等癥狀誤診為急性冠脈綜合征、心力衰竭、心律失常、心源性休克等；惡心、嘔吐、便秘，以及腫瘤壓迫腸道反復發作的腸梗阻；不明原因的急性肝腎損傷；甚至有部分患者會出現暈厥、腦出血等嚴重的神經系統癥狀等。在此，本文著重分析PPGL 危象對心血管系統損傷所導致的兒茶酚胺性心肌病的臨床特征。

3.1 臨床癥狀 PPGL 所導致的兒茶酚胺心肌病可出現多種類似于心血管系統疾病的表現，在沒有診斷PPGL 之前，多種不具特異性的臨床表現對兒茶酚胺性心肌病的診斷提出了挑戰。除了長期嚴重的高血壓導致左心室肥厚外，高兒茶酚胺血癥也可通過各種途徑導致心肌功能障礙。PPGL 相關的兒茶酚胺性心肌病常見的臨床癥狀主要是胸痛（75.9%）、呼吸困難（46.9%）、心悸等[14]，可表現為類似于心絞痛、急性冠脈綜合征甚至心肌梗死、心力衰竭、各種類型的心律失常、心肌病、低血壓休克等多種形式。在嚴重的病例中，可出現室性心動過速、嚴重的左心室流出道梗阻甚至心源性猝死[21]。尸檢發現58%的PPGL 患者存在兒茶酚胺性心肌損害，而多項研究表明，PPGL 中兒茶酚胺性性心肌病的患病率為10%～11%。因此，了解該病的臨床表現，早期識別該病具有重要意義。

3.2 輔助檢查 在臨床工作中，一旦可以識別出PPGL，通過相關定性[實驗室測定血尿兒茶酚胺及其代謝物水平）及定位（腹部超聲及CT、腹部MRI、放射性碘131 間碘芐胍（131I-MIBG）等影像學檢查]檢查明確診斷并不難；難點在于，在沒有臨床征象表明為PPGL 時，如何在不典型的癥狀及輔助檢查中識別該疾病難度較大。PPGL 相關的兒茶酚胺性心肌病可表現為各種不同的形式，患者常常因為心律失常、急性冠脈綜合征、心力衰竭等首診于心血管內科，收治入科后往往難以第一時間明確該疾病，導致診治延誤，甚至出現危及生命的并發癥。因此，對于PPGL 相關的兒茶酚胺性心肌病，需要更仔細的分析其輔助檢查，從而準確診斷該病。

3.2.1 血清心臟生物標志物檢查 在臨床上，通常可以用心臟生物標志物來反映心臟病的發生及轉歸，心肌損傷標志物包括有肌鈣蛋白、肌酸激酶、肌紅蛋白、B型腦鈉肽（BNP）以及B型腦鈉肽前體（NTproBNP）等。在PPGL 相關的兒茶酚胺性心肌病的患者中，有93.1%的患者心臟生物標志物陽性，尤其是NT-proBNP 和肌鈣蛋白的升高，這些生物標志物往往反映了室壁運動異常的嚴重程度，是不良心血管并發癥和預后的良好預測指標，并且這與非PPGL原發性應激性心肌病相比是沒有統計學差異的[22]。肌鈣蛋白升高往往在一定程度上提示心肌損傷或心肌梗死，但相比于急性心肌梗死（AMI），這種由兒茶酚胺介導的應激性心肌病其肌鈣蛋白的升高幅度相對較小[21]。因此，仔細分析患者肌鈣蛋白的增長幅度及趨勢，是有助于臨床鑒別的。血清BNP 主要由左心室分泌，對心室的擴張和超負荷的壓力作出反應，并被分解為NTpro-BNP，是心力衰竭的傳統生物標志物，可用于監測左心室功能不全。在PPGL 合并兒茶酚胺性心肌病的患者中，NT-proBNP 升高往往大于500 pg/ml，并且在根治性PCC 術后1 周，其水平有明顯改善（下降56%），在術后3～6 個月，會持續改善，并最終恢復正常[23]。因此，在臨床上，對于PPGL 患者或者不明原因存在心血管系統癥狀的患者，監測其心臟生物標志物是必要的，這往往可以指導臨床工作，并且對于早診斷早治療具有重大價值。

3.2.2 心電圖 PPGL 合并兒茶酚胺性心肌病的患者可以出現不典型且多種多樣的心電圖表現，包括竇性心動過速、竇性心動過緩、室性心動過速、室顫等心律失常表現；也有T 波改變、ST 段抬高或壓低、異常Q 波等類似急性冠脈綜合征的表現；也可出現束支傳導阻滯、QT 間期延長等不典型的表現，均不具有特異性。PPGL 導致的兒茶酚胺性心肌病與原發性應激性心肌病相比，心電圖表現形式是類似的，但各種異常心電圖所占比例有一定差別。PPGL 相關兒茶酚胺性心肌病最常見的是ST 段抬高（39.5%），其次是T 波異常（36.8%）和ST 段壓低（34.2%）；T波異常中，倒置T 波占28.3%，高T 波占5.3%，非特異性T 波異常占2.6%，這些表現會隨著時間推移、患者病情進展而變化[22]。ST 段抬高是PPGL 相關兒茶酚胺性心肌病和急性心肌梗死（AMI）最常見的共同表現，但兒茶酚胺性心肌病患者血漿兒茶酚胺濃度是AMI 患者的2～3 倍[24]，所以不同的病理生理機制所導致的ST 段抬高形式也是有差別的。目前已有研究證明了ST 段抬高在兒茶酚胺相關的應激性心肌病與急性前壁心肌梗死（前壁AMI）中的分布差異，發現前壁AMI 患者V2～V4導聯ST 段抬高，而在兒茶酚胺相關應激性心肌病患者中ST 段抬高最常見的部位是Ⅱ、Ⅲ、AVF、AVR 和V5～V6導聯，有時會延伸到V1導聯區域，這種方法在鑒別應激性心肌病和前壁AMI 方面敏感性為95%，特異性為97%[25]。雖然上述標準還沒有被用于前瞻性研究以及臨床診斷，且區分并診斷AMI 的金標準是冠狀動脈造影，但仍然可以作為指導臨床工作的一個參考，使臨床盡早通過患者的癥狀及心電圖表現，更有指向性的進行下一步檢查，盡可能減少漏診誤診。

3.2.3 超聲心動圖 超聲心動圖是一種在臨床上簡便易行且應用廣泛的檢測技術，除了能評估左心室形態和室壁運動功能外，還可檢測到心臟存在的潛在的并發癥，如嚴重的左心室流出道梗阻、血栓形成、右心室受累、二尖瓣返流和心臟破裂等。PPGL 相關兒茶酚胺性心肌病所有病例均有不同程度的左心室收縮及舒張功能障礙，表現為左心室節段性或廣泛性運動減退以及左心室射血分數（LVEF）明顯降低（30%左右），并且與原發性應激性心肌病相比LVEF降低更明顯[26，27]。PPGL 相關兒茶酚胺性心肌病在得到充分的術前α 受體及β 受體阻斷治療，腫瘤切除術后LVEF 左心室射血分數在術后1 周內較基線改善了31.5%，并且在術后6 個月基本恢復正常，較基線改善61.2%左右[23]，這說明在手術治療解除高兒茶酚胺狀態后，嚴重的心臟功能障礙是可逆的，因此對于PPGL 患者，尤其是伴有兒茶酚胺性心肌病的患者，定期隨訪是必要的。

3.2.4 心臟磁共振 近年來心臟磁共振（CMR）越來越廣泛的被應用臨床工作中，它可以提供極好的解剖信息，為正確診斷心肌病和隨訪提供了依據。PPGL所引起的兒茶酚胺性心肌病，是腫瘤分泌的大量兒茶酚胺所介導的心肌炎、局灶性和彌漫性心肌纖維化以及心肌功能障礙[21]。有研究對PPGL 患者進行CMR 檢查，發現LVEF、收縮期和舒張應變率均受損，并且在根治性PPGL 腫瘤切除術后，受損的左室射血分數通常能恢復正常，但收縮期和舒張期應變率受損持續存在[28]。這些研究說明兒茶酚胺對心臟的毒性是一個微小又持久的過程，節段性室壁運動異常的消退以及LVEF 的恢復并不一定意味著心臟完全恢復[29]，還需要繼續隨訪，定期完善相關檢查監測及評估心室功能障礙和心肌病的改善情況。

3.2.5 放射性核素心肌灌注顯像 對于疑似PPGL 的患者，通過131I-MIBG 顯像明確腫瘤位置及性質的特異度可達到100%，在臨床上應用較多，并作為PPGL 診斷的金標準之一。同時，它的同位素123I-MIBG也可以用來評估體內的腎上腺素能活動，顯示出交感神經末梢在左心室心肌中的分布，以及其與心肌病急性期、亞急性期和恢復期局部室壁運動異常的關系[17]。研究表明[14]，兒茶酚胺相關的應激性心肌病患者，在亞急性期表現出更高的心臟交感神經活性。眾所周知，交感神經系統以及兒茶酚胺在PPGL 相關兒茶酚胺性心肌病的發病機制中起著重要的作用，雖然123I-MIBG 顯像作為一項評估兒茶酚胺性心肌病的工具仍然是值得懷疑的，但是不可否認，該項檢查對心肌病的研究具有巨大意義。

3.2.6 冠脈造影 對于PPGL 相關的兒茶酚胺性心肌病，冠脈造影檢查往往沒有血管堵塞的證據。但其早期癥狀不典型，相關輔助檢查均不具有特異性；其癥狀、心臟損傷標志物及心電圖表現往往容易被誤診為急性冠脈綜合征，且該疾病也可能與冠狀動脈疾病共存，因此行冠脈造影進行區別顯得尤為重要。

4 治療及預后

PPGL 相關的兒茶酚胺性心肌病其并發癥及死亡率與急性冠脈綜合征接近[30]，由于其缺乏典型特征，在臨床上明確診斷該病的時間為2～60 d[26]，因此很可能導致診斷延誤。在90%以上的嗜鉻細胞瘤伴有急性兒茶酚胺心肌病患者中，多系統危象和循環衰竭是首發臨床表現，這也是PPGL 腫瘤術前最常見的死因[31]。因此，早期診斷并積極治療顯得尤為重要，通過及時的診治，患者心肌損傷是可逆的，表現為癥狀消失及心功能（包括心臟損傷標志物、心電圖、左室射血分數等）逐漸恢復正常。因此在難以診斷的心血管疾病中應早期懷疑嗜鉻細胞瘤，防止其進展為不可逆轉的心肌重塑甚至死亡[32]。

在臨床工作中，對于尚未確診的患者，在住院期間應嚴密監測，盡可能避免致命的高血壓危象、惡性心律失常和多器官功能衰竭等引起的不良結局。一旦確診PPGL，應該在術前準備以及嚴密監測血流動力學的情況下行腫瘤切除術，同時輔以對心臟的支持治療。PPGL 是功能性內分泌腫瘤，術前做好充分的藥物準備可以盡量避免在麻醉、術中及術后出現危及患者生命的情況，包括血壓大幅度波動、致命的高血壓危象、腫瘤切除后出現頑固性低血壓等；另外充分準備也可對手術成功率及患者的預后有一定益處，同時可以降低手術死亡率。術前藥物準備旨在控制血壓及預防術中高血壓危象，在術前10～14 d給予α-受體阻滯劑（酚妥拉明、酚芐明等），使患者血壓恢復正常，增加血容量；在達到進行α-受體阻滯后，若患者伴有心率增快，則開始β-受體阻滯劑（普萘洛爾、美托洛爾等），一般在術前2～3 d 開始。值得注意的是，絕對不能在未用α-受體阻滯劑之前先用β-受體阻滯，此時β-受體阻滯以及α-受體興奮不受抑制，會導致血壓進一步升高，誘發急性心功能不全[33]。

手術切除嗜鉻細胞瘤并不完全意味著PPGL 或高血壓被長期治愈，PPGL 仍然可能出現復發，而家族性的PPGL 更有可能復發。因此，所有患者都需接受長期隨訪，盡可能每年接受生化篩查甚至影像學篩查。

5 總結

PPGL 導致的兒茶酚胺性心肌病因其起病急，臨床表現復雜，輔助檢查不具有特異性，導致誤診率較高。在病史不詳出現血流動力學不穩定的患者中，應高度警惕是否存在PPGL 誘發的兒茶酚胺性心肌病。在明確診斷PPGL 的患者如出現胸痛及心力衰竭的癥狀和體征，心電圖提示持續3 個或3 個以上導聯T 波低平或倒置、S-T 段偏移或心律失常，超聲心動圖提示心肌肥厚、左室舒張功能減低、左室射血分數降低、室壁運動異常，且當腫瘤切除后上述病變明顯改善或消失，則應考慮兒茶酚胺性心肌病。