中藥對慢性腎炎的免疫調節作用研究進展

趙媛媛 楊發奮

【關鍵詞】 免疫調節;中藥;慢性腎炎

中圖分類號：R692.3? ???文獻標志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2022.03.012

慢性腎小球腎炎（chronic glomerulonephritis，CGN）簡稱慢性腎炎，是由多種不同病因、不同病理類型組成的一組原發性腎小球疾病[1～2]，最終發生發展成終末期腎臟病。慢性腎炎的發病機制中存在免疫調節以及非免疫調節，免疫炎癥反應是該疾病發生與發展的核心環節。在慢性腎小球腎炎的治療方法中，中醫方法取得了一定的進展。現將常見的具有免疫調節作用的中藥雷公藤、黃芪、黃蜀葵、柴胡以及筆者課題組前期研究的鐵皮石斛、白芍總苷對調控慢性腎炎的研究進展進行綜述，系統總結其臨床運用以及作用機制，以便為臨床進一步應用提供理論依據。

1 慢性腎小球腎炎發病機制

在慢性腎炎發病機制的闡述中，存在免疫調節及非免疫調節兩大機制。目前研究表明，免疫缺陷是慢性腎炎發生發展的中心環節，感染、腎小球病變次之。免疫缺陷通過細胞免疫和體液免疫相互發揮作用，細胞免疫缺陷使腎小球腎炎患者機體發生代謝紊亂、氧化應激反應、毒素堆積等一系列不良反應，進而直接抑制體液免疫，最終形成細胞免疫與體液免疫之間的惡性循環。

1.1 免疫調節機制

細胞免疫應答的關鍵點是T細胞對抗原的識別和有效地激活，分為CD4+T細胞、CD8+T細胞兩個亞群，其中有輔助性T細胞（Th）、細胞毒細胞（Tc）、 調節性T細胞（Treg）。有關慢性腎炎免疫應答機制的研究中，多圍繞上述亞群展開，研究成果總結如下：腎小球腎炎患者表達低水平CD3+T、CD4+T和CD8+T細胞，并證實其免疫調節功能紊亂、細胞免疫功能減低與該兩大類細胞亞群有關[3];Th亞群中，Th1細胞分泌的白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、γ干擾素（IFN-γ）和腫瘤壞死因子-β（tumor necrosis factor beta，TNF-β）在系膜增生性腎小球腎炎中高水平表達且與尿蛋白水平呈正相關，而Th2細胞分泌的細胞因子介導的體液免疫使抗原-抗體復合物在腎小球沉積，導致腎小球基底膜損傷[4];CD4+、CD25+調節性T細胞通過細胞-細胞間直接接觸途徑、非接觸途徑等發揮作用。

1.2 非免疫調節機制

非免疫調節機制有血管因素、內分泌因素、神經體液因素、遺傳因素以及環境因素等，在慢性腎炎發生發展的過程中起到輔助作用。腎臟的血流動力學改變和血管重塑可造成腎小球硬化以及腎間質纖維化[5];胰島素敏感性的改變可調節足細胞和腎小管上皮細胞的生物學特性;RAS系統、COX2系統的過度激活可導致腎臟損傷[6];水電解質紊亂、酸堿平衡失調、應激狀態等也是導致慢性腎炎發生發展的非免疫因素。

2 中藥對慢性腎炎的治療作用

對于治療慢性腎炎的藥物選擇，目前仍以西藥為主，通常選用具有免疫調節作用的激素或免疫抑制劑治療，但由于它們的毒副作用造成的不良反應，較多的病例使用受限，祖國醫學博大精深，具有免疫調節作用的中藥逐步被發現并使用于臨床，因此中藥在慢性腎炎的治療中具有舉足輕重的作用。在當下細胞療法、小分子生物制劑處于熱門以及不斷探索發展的同時，傳統中藥及其提純的成分因其成本低、藥用價值高、效率好等優勢逐漸被臨床重視。

3 中藥對慢性腎炎的免疫調節作用

單味中藥在慢性腎炎的應用主要有黃芪、黃蜀葵、柴胡、雷公藤、青風藤、丹參、地龍、白術、山藥等。現以常見的具有細胞免疫抑制作用的中藥雷公藤、黃芪、黃蜀葵、柴胡等以及筆者課題組前期研究的鐵皮石斛、白芍總苷進行論述。

3.1 雷公藤

雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook.f）為衛矛科植物雷公藤根等木質部，由于其提取物具有抗炎和免疫抑制作用而被應用于腎炎、類風濕關節炎等免疫性疾病中[7]。近年來有關雷公藤的研究成果頗豐，學者黃燕如等在糖尿病腎病腎小球炎癥性損傷模型上發現雷公藤通過下調腎組織p-38MAPK信號通路中關鍵信號分子p-p38MAPK蛋白表達水平，減少TGF-β1表達，從而改善腎組織炎癥性損傷調節[8]。雷公藤可通過抑制TLR/NF-κB信號通路相關因子表達，減輕糖尿病腎病小鼠模型足細胞損傷[9]，也可以抑制Wnt/β-catenin信號途徑，減少Ⅳ型膠原的表達，延緩糖尿病腎病大鼠腎間質纖維化的進展[10]。Akt信號通路作用機制的研究證據最為充分，目前普遍認為，通過糖尿病腎病小鼠腎損傷模型可以發現其抑制Akt/mTOR等細胞內信號通路活化而改善腎損傷。雷公藤于動物實驗中的成果，涉及多個信號通路，為中藥與免疫調節之間的研究提供新的切入點。

3.2 鐵皮石斛

鐵皮石斛（Dendrobium officinale Kimura et Migo）是蘭科植物的新鮮或干燥莖，鐵皮石斛有三種多糖I、Ⅱ、Ⅲ， 它們為一類O-乙酰葡萄甘露聚糖，鐵皮石斛所含多糖成分是其他類石斛的數倍[11]。鐵皮石斛多糖為其最重要的有效藥用成分，其生物活性作用主要包括免疫調節、抗氧化、抗腫瘤、降血糖、抗菌等[12]。在關于治療慢性腎炎的研究成果中，筆者課題組[13]通過臨床試驗將治療前后的兩組相比，發現鐵皮石斛干預后的患者血清IL-4水平、CD28+、CD4+CD28+細胞水平較高，IFN-γ、Th1/Th2水平、CD8+CD28+細胞水平較低，血β2-微球蛋白、CysC及 Upr水平明顯降低，認為鐵皮石斛能夠調節患者的免疫功能，改善慢性腎炎患者腎功能指標。朱莉君[14]通過建立阿霉素致腎病綜合征大鼠模型，鐵皮石斛灌胃8 周后發現腎病綜合征大鼠24 h尿蛋白含量明顯降低。目前臨床觀察到鐵皮石斛能改善免疫失衡情況，改善腎功能，現有動物實驗證實其能改善蛋白尿癥狀，因此進一步研究鐵皮石斛在機體內作用于慢性腎炎的機制具有重要意義。

3.3 黃芪

黃芪（Astragali Radix）為豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根，黃芪多糖是黃芪的主要藥用成分，其藥理作用涉及機體多個系統如免疫系統、內分泌系統、消化系統，被證實的有免疫調節、降血糖、調控血壓、保肝護肝等作用，且目前的研究尚未發現機體對其產生耐藥性[15～16]。黃芪作為芪實益腎方的君藥發揮著補脾益腎、益氣固精的作用，其機制可能與糾正T淋巴細胞亞群失衡、緩解免疫炎癥對足細胞的損傷有關[17]。彭曉杰等[18]觀察到黃芪通過改善血清中Th類細胞因子IL-4和IFN-γ的水平來延緩IgA腎病的病情進展。后續有學者發現黃芪治療慢性腎炎的分子機制與調節LBP、CD14、JNK、p38mRNA 和蛋白基因表達的紊亂、抑制炎癥反應、增加抗炎因子的活性、調控代謝功能的紊亂有關，該學者在其后基于LBP/CD14/FOS信號通路的延續性研究證實了這一點[19～20]。除此之外，近年來的研究中，羅先榮等[21]發現黃芪可能通過抑制TLR4/NF-κB信號通路，降低腎臟細胞凋亡，發揮腎臟保護作用。姜夢真等人發現黃芪的有效成分可下調大鼠 Bc1-2 表達而誘導系膜細胞的凋亡，對腎小球腎炎發揮治療作用[22]。黃芪的研究較為成熟，且已于臨床作為復方制品廣泛應用，為其他中藥的研究思路提供寶貴經驗。

3.4 黃蜀葵

黃蜀葵[Abelmoschus manihot （L.） Medic]為錦葵科秋葵屬植物，其藥用產品以黃葵膠囊為名廣泛用于臨床，其藥用有效物質為黃蜀葵總黃酮、黃蜀葵多糖，主要功效有調節免疫、抗腫瘤、鎮痛抑菌、抗炎消腫等[23]。早期對于延緩慢性腎炎腎間質纖維化進展的研究中已發現，黃蜀葵花可通過調節細胞間黏附分子-1和單核細胞趨化蛋白-1炎性因子的表達發揮作用，還可明顯升高紅細胞免疫黏附能力及T淋巴細胞亞群 T3 、T4 水平[24～25]。在最新的研究進展中，徐賽華等[26]研究發現，黃葵膠囊可調節外周血 T 淋巴細胞亞群比例。李蔚[27]通過構建NRK-52E細胞阿霉素損傷模型，證實了黃蜀葵花制劑（甲花片）對阿霉素腎病模型大鼠腎小管保護作用是通過抑制NLRP3炎癥小體實現的。TU等[28]通過研究黃蜀葵對 p38MAPK信號通路激活的調節作用，發現其能明顯降低腎小球中浸潤的ED1+和ED3+巨噬細胞和腎臟TNF-α蛋白的表達，明顯下調阿霉素腎病（ADRN）大鼠TGF-β1和p-p38MAPK蛋白的表達。黃蜀葵的相關研究從分子生物學到臨床研究已較全面。

3.5 柴胡

中藥柴胡（Radix Bupleuri）是傘形科植物柴胡或狹葉柴胡的干燥根，柴胡中主要活性成分為三萜皂苷類化合物柴胡皂苷，現代藥理學研究證明柴胡具有解熱、鎮靜、鎮痛、抗炎、抗菌、增強免疫力、抗抑郁及抗腫瘤等作用[29]。在針對慢性腎炎的治療上，小柴胡主要以調節免疫炎癥反應來發揮功效。丁世永等[30]研究發現小柴胡湯可以通過調節慢性腎炎少陽病患者機體Th1/Th2細胞平衡失調、Th17細胞功能和RANTES的異常而改善炎癥，后期袁小飛[31]通過臨床試驗驗證了此觀點，小柴胡促進抗炎性細胞因子IL-4 分泌，拮抗致炎細胞因子 IL-17 與 IFN-γ，從而發揮保護作用。以上實驗結果證明了柴胡通過炎癥反應和免疫調節，發揮保護腎臟的作用。

3.6 白芍總苷

白芍總苷 （total glucosides of paeonia，TGP） 是中藥白芍中的主要有效成分， 含有芍藥苷、芍藥內酯苷、羥基芍藥苷等化合物， 主要功效有鎮靜催眠、抗炎鎮痛、增強細胞免疫和體液免疫、擴張血管、降血壓等作用[32]。筆者課題組前期的研究發現，TGP可能通過下調炎癥因子MCP-1、TNF-α，上調足細胞Nephrin蛋白表達而發揮抗炎作用[33]。TGP通過激活IL-4/STAT6/PD-L2信號轉導誘導PD-1配體（+）巨噬細胞，從而改善普利斯坦誘導的狼瘡性腎炎[34]。近年來還有研究發現TGP可通過lncRNA-TUG1/miR-29a/PTEN軸抑制自噬而發揮其抗炎、調節免疫的作用[35]。最新研究表明，TGP在腎臟疾病如糖尿病腎病、系統性紅斑狼瘡、腎衰竭中發揮抗炎、免疫調節作用，由此推測，TGP可能對其他腎臟疾病也具有良好治療作用，值得進一步研究。

4 總結與展望

目前關于中藥治療慢性腎炎的研究所涉及幾大熱門通路有NF-κB 信號通路、Wnt 信號通路、MAPK 信號通路、Syk/Ras/c-Fos 信號通路以及其他信號通路如AGEs/RAGE/NF-κB 信號通路、P13K/AKT 信號通路、IL-4/STAT6/PD-L2、lncRNA-TUG1/miR-29a/PTEN軸等，以及Th類細胞因子、細胞趨化因子等，作為中藥發揮其臨床藥理作用的有力論據，為臨床的治療提供新思路和新方法。慢性腎炎是導致尿毒癥的主要原因，其具有病因復雜、作用機制未明確、臨床發病率高、治療上反復、治愈難度較大等特點，而隨著現代醫學的深入發展，中藥被挖掘出有多靶點、多系統、多環節的優勢。就鐵皮石斛而言，目前其發揮藥理作用的具體機制尚未明確，仍需結合分子生物學、代謝組學等相關知識深入探討，其成果對治療慢性腎炎乃至免疫性疾病總體來說是一個新的展望。

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（收稿日期：2021-06-27 修回日期：2021-09-10）

（編輯：梁明佩）