冷循環射頻消融術聯合經導管動脈栓塞化療治療中晚期肝癌的臨床療效

劉群軼，楊廣寧，余國政，李梅

陜西省腫瘤醫院微創介入科，西安 710065

肝癌是臨床中常見的惡性腫瘤，對人類的生命健康造成嚴重威脅[1]。流行病學調查顯示，全球范圍內每年肝癌發病率可達70%，且其病死率更是接近100%[2]。資料顯示，肝癌的隱匿性極高，發現時多處于中晚期，由于患者多存在病毒性肝炎、肝硬化等嚴重并發癥，導致僅25%左右的肝癌患者有機會接受外科手術或肝移植治療，因此肝癌的治療在臨床中一直是一大難題[3-4]。對無法進行手術治療的肝癌患者，多以介入治療、射頻消融術治療、氮氦刀冷凍治療等微創治療方法進行干預[5]。研究表明，經導管動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治療肝癌的遠期療效較差，腫瘤壞死率較低，而冷循環射頻消融術已憑借安全可靠的局部治療優勢成為無法切除的中晚期肝癌的重要治療手段[6-7]。本研究探討了冷循環射頻消融術聯合TACE治療中晚期肝癌的臨床療效，旨在為中晚期肝癌的治療提供新的思路，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月至2020年1月陜西省腫瘤醫院收治的中晚期肝癌患者的病歷資料。納入標準：①符合《原發性肝癌診療規范（2017年版）》[8]中肝癌的臨床診斷標準，臨床分期為Ⅱ～Ⅳ期；②腫瘤直徑≥5 cm（多發病灶以所有病灶直徑總和計算）；③肝功能Child-Pugh分級為A～B級；④無門靜脈轉移或肝靜脈轉移。排除標準：①生命體征不穩定；②合并肝腎功能不全；③合并器質性疾病及血液系統疾病；④原發癌為其他腫瘤，肝部腫瘤為轉移病灶；⑤合并嚴重黃疸、腹腔積液；⑥合并認知功能障礙；⑦合并其他部位惡性腫瘤并實施化療或無法耐受介入治療。依據納入和排除標準，本研究共納入126例患者。根據治療方法的不同將患者分為 TACE組（n=63）和聯合組（n=63）。TACE組患者接受單純TACE治療，聯合組患者接受冷循環射頻消融術聯合TACE治療。TACE組中，男39例，女24例；年齡45～74歲，平均（59.5±12.3）歲；腫瘤直徑1.0～6.1 cm，平均（3.5±0.6）cm。聯合組中，男35例，女28例；年齡43～72歲，平均（57.5±12.3）歲；腫瘤直徑1.1～6.0 cm，平均（3.5±0.7）cm。兩組患者的性別、年齡、腫瘤直徑比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

TACE組患者接受單純TACE治療。患者呈仰臥位，選取右側腹股溝區股動脈搏動最強點為穿刺點，常規消毒鋪巾后，采用利多卡因進行局部麻醉。采用Seldinger技術經皮從股動脈穿刺，置入導管鞘，應用數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）系統將5FRH導管置入腹主動脈進行動脈造影，觀察腫瘤供血動脈及腫瘤血管分布情況，通過造影技術確定導管位置良好后，經導管灌注5-氟尿嘧啶（1.0 g）和順鉑（50 mg），采用栓塞藥物罌粟乙碘油（10～30 ml）、表柔比星（10 mg）混合制成的乳化劑進行緩慢推注，再使用適量聚乙烯醇微球（1 g）鞏固栓塞，采用DSA技術檢查栓塞成功后，退管、拔鞘、加壓包扎穿刺點，結束手術。并于術后給予止血、保肝等對癥處理。

聯合組患者接受冷循環射頻消融術聯合TACE治療。在64排螺旋CT掃描儀或超聲診斷儀的引導下對患者進行冷循環射頻消融術治療。冷循環射頻消融系統包含射頻源、蠕動泵、冷循環及中性電極板。患者術前禁食8 h，于術前15 min肌內注射鹽酸異丙嗪25 mg、哌替啶50 mg。采用利多卡因進行局部麻醉。腫瘤直徑＜3 cm的病灶采用1針穿刺，腫瘤直徑≥3 cm的病灶采用多針穿刺，采用多點消融的空間布針方案。在冷循環射頻消融過程中，以由深至淺為原則，以病灶及周圍1～2 cm的組織為治療面積，對左側或右側肝病灶，分別選擇經左肋弓內側進針或腋中線進針，進針后使用彩超檢查射頻電極位置。確定定位準確后，開啟冷循環泵，以阻抗模式進行射頻消融治療。每個治療點12 min，然后根據病灶的消融情況，調整電極位置，進行多次追加治療，治療結束后以手動模式在35 W條件下緩慢退針，進行針道消融。術后靜脈滴注曲馬多30 mg進行鎮痛。TACE治療方法與TACE組相同。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 肝功能指標及肝癌相關因子抽取患者治療前、治療后1周的空腹靜脈血各6 ml，要求血液標本無溶血，置于無抗凝劑的試管中，室溫下凝固，3000 r/min離心20 min，分離血清，-75℃保存待檢。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測患者的血清丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰轉肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，GGT）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、高爾基體糖蛋白 73（golgi glycoprotein 73，GP73）水平。

1.3.2 T淋巴細胞亞群水平采用流式細胞儀檢測患者治療前、治療后1周的外周血T淋巴細胞亞群水平（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+），檢測時嚴格按照儀器說明書進行。

1.3.3 臨床療效采用修訂后的實體瘤療效評價標準（modified response evaluation criteria in solid tumor，mRECIST）[9]評價兩組患者的臨床療效。完全緩解（complete response，CR）：所有目標病灶動脈期增強顯影消失，至少維持4周；部分緩解（partial response，PR）：目標病灶（動脈期增強顯影）的直徑總和縮小≥30%，至少維持4周；病情穩定（stable disease，SD）：目標病灶（動脈期增強顯影）的直徑總和增加＜20%或縮小＜30%；疾病進展（progressive disease，PD）：目標病灶（動脈期增強顯影）的直徑總和增加≥20%或出現新病灶。總有效率（overall response rate，ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。

1.3.4 不良反應發生情況記錄兩組患者的不良反應發生情況，包括腹脹、肝膿腫、肝區發熱感。

1.3.5 生存情況治療后，兩組患者均采用電話或門診方式隨訪20個月，記錄患者的生存情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肝功能指標的比較

治療前，兩組患者的ALT、AST、GGT水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，聯合組患者的血清ALT、AST、GGT水平均明顯低于TACE組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表1）

表1 治療前后兩組患者肝功能指標的比較

2.2 肝癌相關因子水平的比較

治療前，兩組患者的血清VEGF、AFP、GP73水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，聯合組患者的血清VEGF、AFP、GP73水平均低于TACE組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者肝癌相關因子水平的比較

2.3 T細胞亞群水平的比較

治療前，兩組患者的CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，聯合組患者的CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+均明顯高于TACE組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表3）

表3 治療前后兩組患者 T細胞亞群水平的比較

2.4 臨床療效的比較

聯合組患者的ORR為74.60%（47/63），高于TACE組患者的61.90%（39/63），差異有統計學意義（χ2=6.254，P=0.016）。聯合組患者的 DCR 為98.41%（62/63），明顯高于TACE組患者的82.54%（52/63），差異有統計學意義（χ2=9.210，P=0.002）。（表4）

表4 兩組患者的臨床療效

2.5 術后不良反應發生情況的比較

聯合組患者術后不良反應總發生率為7.94%（5/63），與TACE組患者的6.35%（4/63）比較，差異無統計學意義（χ2=0.119，P=0.729）。（表5）

表5 兩組患者的術后不良反應發生情況

2.6 生存情況的比較

TACE組和聯合組患者的中位總生存時間分別為 5.03個月（95%CI：2.61～14.90）和 9.53個月（95%CI：0.95～16.95）。聯合組患者的生存情況優于TACE組，差異有統計學意義（χ2=7.529，P＜0.05）。（圖1）

圖1 TACE組（ n=63）和聯合組（ n=63）患者的生存曲線

3 討論

肝癌發病初期無明顯癥狀，隨著疾病進展，患者出現不同程度的下肢水腫、疼痛等癥狀，嚴重威脅患者的生命健康及生活質量[10]。TACE作為臨床常用的肝癌治療方法，雖然可以有效地控制疾病發展，但對腫瘤細胞的控制率較差，極大地增加了術后復發率[11]。冷循環射頻消融術可由深至淺對腫瘤細胞進行準確殺滅，并有效降低腫瘤細胞經針道轉移的風險。文獻資料顯示，單一介入治療在肝癌治療中存在一定的局限性，而聯合治療在改善肝癌療效中具有重要作用[12-13]。

ALT、AST是臨床常用的肝功能檢測指標，臨床醫師可通過觀察其水平變化對機體的肝功能進行準確評估。ALT主要存在于肝細胞中，當各種肝炎疾病發生時，ALT大量釋放入血，呈異常高表達[14-15]。ALT、AST可作為評估肝細胞損傷的敏感標志物，GGT在健康人血清中表達水平極低，當發生肝膽疾病時，其水平異常升高，可對肝膽疾病的診斷提供有效幫助[16]。研究表明，TACE和冷循環射頻消融術可有效降低肝癌患者的血清ALT、AST、GGT水平[17]。亦有研究指出，經冷循環射頻消融術治療的肝癌患者的血清AST、ALT、GGT水平均明顯低于經TACE治療的患者，表明冷循環射頻消融術可有效改善肝癌患者的肝功能[18]。本研究結果顯示，治療后聯合組患者的ALT、AST、GGT水平均明顯低于TACE組（P＜0.01），且聯合組患者的ORR和DCR均高于TACE組（P＜0.05）。本研究對兩組患者隨訪20個月，發現聯合組患者的生存情況優于TACE組（P＜0.05）。上述研究結果表明，冷循環射頻消融術聯合TACE治療中晚期肝癌可提高患者的肝功能，且具有較好的近期和遠期療效。

VEGF在肝癌中高表達，對肝癌新生血管生成以及腫瘤的生長和轉移具有重要作用。AFP作為白蛋白家族的一種糖蛋白，在多種腫瘤中高表達。有學者指出，AFP能夠作為原發性肝癌的血清標志物，用于原發性肝癌的診斷[19]。GP73能夠作為肝癌早期診斷以及術后預后評估的血清標志物，說明其與原發性肝癌密切相關。本研究結果顯示，治療前，兩組患者的血清VEGF、AFP、GP73水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，聯合組患者的血清VEGF、AFP、GP73水平均低于TACE組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。說明冷循環射頻消融術聯合TACE治療肝癌能夠降低血清VEGF、AFP、GP73水平。

研究指出，機體的免疫功能紊亂或降低與肝癌的發生、發展、轉移及復發具有重要關聯[20-21]。T淋巴細胞亞群中CD4+、CD8+T細胞相對平衡可有效維持機體的免疫功能。肝癌會導致機體的免疫功能受損，造成其腫瘤細胞清除能力降低。另有研究指出，中晚期肝癌患者的免疫功能受損嚴重，造成CD4+、CD8+T細胞失衡[22]。本研究結果顯示，治療后，聯合組患者的CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+均明顯高于TACE組（P＜0.01），表明冷循環射頻消融術聯合TACE治療中晚期肝癌可有效提高中晚期肝癌患者的免疫功能。

綜上所述，與單純TACE治療相比，冷循環射頻消融術聯合TACE治療中晚期肝癌的近遠期療效較好，且可有效提高患者的肝功能及免疫功能，降低VEGF、AFP、GP73水平。然而本研究納入的樣本量較少，可能會對研究結果造成一定影響，后期需通過擴大樣本量、延長隨訪時間進行多中心研究，為中晚期肝癌的臨床治療提供更多參考。