伊曲康唑在預防淋巴瘤患兒應用利妥昔單抗治療期間繼發(fā)感染中的作用

李慧，楊金英

1西北婦女兒童醫(yī)院兒童血液腫瘤科，西安 710003

2西安市人民醫(yī)院（西安市第四醫(yī)院）新生兒科，西安 710004

淋巴瘤是常見的血液惡性腫瘤，約占全部腫瘤的4%[1]。臨床治療淋巴瘤常會反復使用利妥昔單抗、地塞米松等免疫抑制劑藥物進行化療，而反復使用該類具有細胞毒性功能的藥物，會導致患者體內中性粒細胞數(shù)減少，免疫功能降低，從而易誘發(fā)感染[2-3]。治療期間繼發(fā)感染不僅會增加治療難度，還會增加病死率，對患者生命造成嚴重威脅。因此，及時有效使用藥物治療淋巴瘤繼發(fā)感染是治療淋巴瘤的關鍵過程。伊曲康唑屬于一種高效廣譜抗真菌藥物，對皮膚癬菌、念珠菌屬等具有良好的抑制作用[4]。鑒于此，本研究通過回顧性分析淋巴瘤患兒的臨床資料，探討伊曲康唑在預防淋巴瘤患兒應用利妥昔單抗治療期間繼發(fā)感染中的作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年12月至2020年12月西北婦女兒童醫(yī)院收治的淋巴瘤患兒的病歷資料。納入標準：①臨床病歷、手術、影像學資料完整；②符合淋巴瘤相關診斷標準[5]；③未經(jīng)化療、放療等治療。排除標準：①合并其他臟器惡性腫瘤；②意識、交流及免疫系統(tǒng)功能嚴重障礙；③存在先天性心臟疾病；④中途死亡。根據(jù)納入、排除標準，共納入114例淋巴瘤患兒，按治療方法不同分為對照組55例與觀察組59例。觀察組中，男性38例，女性21例；年齡5～12歲，平均（7.36±1.14）歲。對照組中，男性32例，女性23例；年齡6～12歲，平均（8.14±2.01）歲。兩組患兒性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患兒及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患兒采用利妥昔單抗靜脈滴注治療，375 mg/m2，每周1次。觀察組患兒于化療前3天在利妥昔單抗靜脈滴注治療基礎上，口服伊曲康唑治療，每天0.2 g，每天1次。兩組均連續(xù)治療4周后評價療效。

1.3 觀察指標

1.3.1 治療期間感染發(fā)生情況繼發(fā)感染診斷標準[6]：①存在發(fā)熱表現(xiàn)，且血或尿、大便、痰等標本真菌培養(yǎng)陽性，經(jīng)抗感染治療后，癥狀、體征消失；②存在發(fā)熱表現(xiàn)，且血或尿、大便、痰等標本真菌培養(yǎng)陽性，經(jīng)抗生素治療后無改善，加用或改用抗感染藥物治療后，癥狀、體征消失；③發(fā)熱伴明確真菌感染陽性體征。符合上述其中一項即可診斷為繼發(fā)感染。

1.3.2 治療前后炎性因子水平檢測炎性因子指標，包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、白細胞介素-12（interleukin-12，IL-12）。方法：抽取患者5 ml空腹靜脈血，3000 r/min條件下離心，分離上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測上述因子水平。

1.3.3 不良反應比較兩組患兒惡性嘔吐、皮疹等不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 感染率的比較

對照組患兒在利妥昔單抗治療期間感染率為27.27%（15/55），高于觀察組的5.08%（3/59），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=10.539，P＜0.05）。

2.2 TNF- α、IL- 4、IL-12水平的比較

治療前，兩組患兒 TNF-α、IL-4、IL-12水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒TNF-α、IL-12水平均低于治療前，IL-4水平均高于治療前，且觀察組患兒TNF-α、IL-12水平均低于對照組，IL-4水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表1）

表1 治療前后兩組患兒TNF- α、IL- 4、IL-12水平的比較

2.3 不良反應發(fā)生情況的比較

對照組患兒不良反應總發(fā)生率為3.64%（2/55），與觀察組患兒的6.78%（4/59）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表2）。在用藥過程中及用藥后給予護肝治療，停藥后不良反應均好轉或消失。

表2 兩組患兒不良反應發(fā)生情況[ n（%）]

3 討論

淋巴瘤可發(fā)生于全身各個部位的淋巴結與淋巴組織，可發(fā)生于任何年齡段[7]。臨床治療淋巴瘤需長期使用具有免疫抑制效果的化療藥物，進而抑制腫瘤細胞生長。然而該類藥物具有一定的細胞毒性，對正常細胞亦存在殺傷作用[8]。因此，長期使用化療藥物會減少機體中性粒細胞數(shù)量，導致患者免疫力下降，在治療期間繼發(fā)感染。患者在治療期間繼發(fā)感染，尤其是曲霉菌屬感染，會加快疾病發(fā)展進程，提高病死率[9]。故如何預防淋巴瘤患者治療期間繼發(fā)感染是臨床上面臨的重大難題之一。

伊曲康唑屬于三唑類抗真菌藥，通過抑制真菌細胞膜的必需成分麥角固醇的生物合成，損傷真菌細胞膜的通透性，最終導致真菌死亡[10]。唐凱月等[11]發(fā)現(xiàn)，與兩性霉素B注射液療效相比，伊曲康唑治療療效更佳。此外伊曲康唑有口服制劑，可采取靈活的序貫療法進行預防和治療應用。本研究通過對比發(fā)現(xiàn)，在淋巴瘤患兒應用利妥昔單抗治療期間，同時采用伊曲康唑治療，可有效降低患兒治療期間繼發(fā)感染的概率，與上述報道相符。

相關報道發(fā)現(xiàn)，患者治療期間繼發(fā)感染與炎性因子水平的變化存在密切聯(lián)系，尤其是TNF-α、IL-4、IL-12等為代表的炎性因子所介導的免疫失調與炎癥反應[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)感染的淋巴瘤患者TNF-α、IL-12水平明顯增高，IL-4水平明顯降低[13]。姚慧娟等[14]研究發(fā)現(xiàn)，采用伊曲康唑治療肺癌患者化療期間肺部真菌感染后，患者炎性因子水平均有所改善。本研究亦發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，治療后觀察組患兒TNF-α、IL-4、IL-12水平改善更為顯著。可見伊曲康唑作用機制不單是對淋巴瘤患兒治療期間繼發(fā)感染具有控制作用，更重要的是伊曲康唑還可能具有免疫調節(jié)作用。

長期、大量使用抗真菌藥物會引發(fā)一系列不良反應，包括消化道反應、肝臟毒性、變態(tài)反應等[15]。嚴重者可能會對患者造成不可逆的損傷。故在追求治療效果的同時，還需關注不良反應的發(fā)生是否會對患者健康造成影響。本研究結果發(fā)現(xiàn)，觀察組患兒不良反應與對照組相比，無顯著差異，表明伊曲康唑在預防淋巴瘤患兒應用利妥昔單抗治療期間繼發(fā)感染中耐受性良好，具有較高的安全性。

綜上所述，伊曲康唑在預防淋巴瘤患兒應用利妥昔單抗治療期間繼發(fā)感染中具有良好的臨床效果，可降低感染率，改善患兒炎性反應，且具有一定安全性。