注射美容致皮膚膿腫分枝桿菌感染三例并文獻復習

陳佳林 暴芳芳 孫遠航 王金良 田洪青

山東第一醫科大學附屬皮膚病醫院(山東省皮膚病醫院) ，山東省皮膚病性病防治研究所，濟南，250022

膿腫分枝桿菌是一種非結核分枝桿菌，與外傷和手術后的皮膚感染密切相關。近年來，隨著多種美容注射術的普及，因其引起膿腫分枝桿菌感染的報道逐年增多。確診依賴于病原菌的分離鑒定。該菌對多種抗菌藥物耐藥，治療相對困難。本文報道3例由注射美容所致皮膚膿腫分枝桿菌感染病例，并對相關文獻進行復習。

1 臨床資料

患者1，女，23歲。因“面部腫脹、結節2個月”就診。患者面部注射溶脂針15天后，注射部位出現紅腫、結節，伴膿性分泌物滲出，無局部疼痛、發熱，于當地醫院行膿腫清創治療，靜滴地塞米松、頭孢曲松1周(劑量不詳)，紅腫好轉，但停藥后反復，遂就診。在同一機構行面部溶脂針注射的人中有數十人均發生類似癥狀，部分患者診斷為“皮膚膿腫分枝桿菌感染”。既往史、家族史均無特殊。體格檢查：系統查體未見明顯異常。皮膚科查體：雙側顴部腫脹明顯，擠壓有膿性分泌物溢出，可捫及皮下結節，質硬(圖1a、1b)。實驗室檢查：皮損分泌物培養7天可見乳白色、圓形、光滑濕潤菌落生長(圖1c)。提取菌落DNA，應用細菌(16S rRNA全長)、分枝桿菌(16S rRNA、hsp65、rpoB、16S-23S rRNA區域)通用引物進行PCR擴增及DNA測序，將測序結果與NCBI中已知基因序列進行同源性比對，結果顯示與膿腫分枝桿菌符合率98%(圖1d、1e)。藥敏試驗結果顯示對克拉霉素、阿米卡星敏感。診斷：皮膚膿腫分枝桿菌感染。治療：肌注阿米卡星0.4 g，每日一次，口服克拉霉素500 mg，每日2次，2周后改為單用克拉霉素，治療2個月后，患者皮損明顯減輕，皮損分泌物培養陰性。目前仍在隨訪中。

圖1 1a、1b：病例1治療前雙顴部腫脹明顯，可捫及質硬皮下結節；1c：改良羅氏培養基培養7天可見乳白色、圓形、光滑濕潤菌落生長；1d：菌落DNA進行Sanger測序的峰圖；1e：測序結果在NCBI數據庫中進行比對，結果與膿腫分枝桿菌符合率98%

患者2，女，31歲。因溶脂針注射后面部出現紅斑、結節就診。2個月前患者面部注射溶脂針，注射后第12天面部出現紅斑、結節，逐漸增大，伴輕微疼痛，無發熱，外院靜滴頭孢曲松數天(劑量不詳)，皮損改善不明顯，遂就診。既往史、家族史無特殊。體格檢查：系統查體未見明顯異常。皮膚科查體：雙側顴部約2 cm×2 cm紫紅色結節，皮溫正常，無觸壓痛(圖2)。實驗室檢查：分泌物培養陰性。分泌物PCR擴增提示為膿腫分枝桿菌。非結核分枝桿菌耐藥基因檢測結果示：未檢出氨基糖苷類(阿米卡星、卡拉霉素、慶大霉素)、大環內酯類(克拉霉素、阿奇霉素)耐藥基因突變，該菌株的erm(41)基因第28位堿基為T28序列型。診斷：皮膚膿腫分枝桿菌感染。院外治療。

患者3，女，45歲。因“面部紅斑、結節2個月”就診。發病前患者曾于面部注射溶脂針，20天后注射部位出現紅斑、結節，逐漸增大，無發熱，于當地診所靜滴抗生素治療(具體不詳)，病情反復，遂就診。既往史、家族史無特殊。體格檢查：系統查體未見明顯異常。皮膚科查體：面部多發紅斑、結節，皮溫正常，無觸壓痛(圖3)。實驗室檢查：皮損分泌物培養陰性。分泌物PCR擴增提示為膿腫分枝桿菌。診斷：皮膚膿腫分枝桿菌感染。院外治療。

圖2 患者2面部紅斑、結節 圖3 患者3面部紅斑、結節

討論膿腫分枝桿菌是一種快速生長的非結核分枝桿菌，廣泛存在于水和土壤中[1]。由Moore等[2]在1953年首次從膝部膿腫中分離，但直到1992年，才被列為一個獨立的菌種。可分為3個亞種：膿腫分枝桿菌膿腫亞種(M.abscessussubsp. abscessus)、膿腫分枝桿菌馬賽亞種(M.abscessussubsp. massiliense)、膿腫分枝桿菌bolletii 亞種(M.abscessussubsp. bolletii)[3]。

膿腫分枝桿菌可引起多種疾病，肺部感染最常見，其次是皮膚和軟組織感染[4]。皮膚感染有多種臨床表現，包括：丘疹、結節、膿腫、蜂窩織炎、潰瘍和竇道，部分伴有色素沉著及瘢痕[4]。可表現為單個或多個病變。播散性感染通常發生在免疫力低下的患者，而免疫功能正常患者的皮損常局限于接種部位。

皮膚感染通常與外傷或手術有關。越來越多的報道顯示出感染常發生在外科手術、美容手術、注射、文身、針灸等操作之后[5-7]。隨著微創美容療法的日益增多，越來越多免疫功能正常的宿主被感染并表現為局部皮膚病變，其中一些病例的發生與未經批準的藥物注射和不規范的操作相關[8]。此外，已經報道了醫院和診所環境中膿腫分枝桿菌感染的爆發[9]，許多爆發事件發生在進行整容手術或抽脂的診所中，調查發現受污染的消毒劑、生理鹽水、手術器械等是可能的傳染源[10]。在這些情況下，正常的宿主防御(如皮膚或黏膜屏障)被破壞，在直接接觸受污染的材料或水后，發生皮膚感染。因此，有效預防措施應包括：加強醫療設備的消毒和醫療操作流程的規范化，防止具有危險因素的個體受到病菌的暴露。

皮膚膿腫分枝桿菌感染的組織病理學結果無特異性。它們取決于病變的類型、疾病發展階段和宿主的免疫狀態。鏡下可見到肉芽腫性炎癥、中性粒細胞浸潤、微膿腫、纖維化、壞死，部分抗酸染色陽性[11]。免疫功能低下的患者則表現為化膿性炎癥，炎癥浸潤往往更深、更彌散，可能累及真皮深層和皮下組織，很少形成肉芽腫，但可見許多抗酸菌[12]。

該病的臨床皮損及病理結果均無特異性，近期的外傷或手術病史可提示診斷，確診有賴于病變組織中的細菌分離和鑒定。膿腫分枝桿菌屬于快速生長型分枝桿菌，分離培養仍是最敏感的檢測方法[13]。臨床樣本PCR擴增方法可用于鑒定膿腫分枝桿菌[14]，但臨床應用較少，在培養陰性時，作為一種可選擇的診斷方法。培養的菌落需進一步進行菌種鑒定，檢測方法包括傳統菌種鑒定方法和分子生物學鑒定方法。傳統鑒定方法依據菌落形態、生長、生化試驗等特性，可鑒別膿腫分枝桿菌和龜分枝桿菌，但復雜、耗時，已較少應用[15]。同源基因序列分析是一種常用的分子生物學鑒定方法，通過對保守基因進行擴增后測序，序列差異用于菌種鑒定，是目前菌種鑒定的金標準，分枝桿菌鑒定常用保守基因包括16S rRNA、hsp65、rpoB等[13]。16S rRNA基因是分枝桿菌鑒定最常用的靶標，可以鑒定膿腫分枝桿菌，在不足以區分的情況下，可以采用hsp65基因，能將膿腫分枝桿菌鑒定至亞種。rpoB基因已被報道在膿腫分枝桿菌亞種鑒定中發揮較好的效能[16]。檢測多個靶標較單一靶標有更好的分辨力。此外，宏基因組測序和基質輔助激光解吸電離飛行時間質譜是新型的菌種鑒定方法，已用于膿腫分枝桿菌的檢測[17]。

治療通常很困難，因為病原體對大多數抗菌藥物不敏感。既往研究顯示，僅對克拉霉素、阿米卡星、頭孢西丁、亞胺培南敏感[18]。目前以克拉霉素為代表的大環內酯類藥物是治療的重要基石，但療效受到耐藥性的影響[18]。來自亞洲的數據顯示對該藥的耐藥率為0%～38%[3]。耐藥機制主要包括獲得性耐藥和誘導性耐藥。編碼23S rRNA的rrl基因在2058或2059位點突變導致克拉霉素獲得性耐藥[19]。完整的功能性erm(41)基因導致克拉霉素誘導性耐藥。研究發現，erm(41)基因第28位核苷酸的多態性與克拉霉素抗性有關，野生型T28序列型表現出可誘導的克拉霉素抗性，而C28序列型菌株仍然對克拉霉素敏感[20]。馬賽亞種的erm(41)基因存在缺失，導致該基因的失活，不具有可誘導的克拉霉素抗性[20]。因此，將病原體鑒定到亞種水平能初步評估其對大環內酯類抗生素的敏感性。臨床上，將體外藥敏試驗培養時間從3天延長至14天，可以檢測膿腫分枝桿菌是否對克拉霉素誘導耐藥。阿米卡星是另一種對治療非常重要的藥物，然而，研究已經發現編碼16S rRNA的rrs基因突變會導致阿米卡星耐藥[21]。為防止對大環內酯類藥物和阿米卡星產生耐藥性，抗菌治療方案應包含兩種或兩種以上的敏感藥物。體外藥敏實驗用于指導抗菌藥物的選擇。對臨床分離株進行耐藥基因檢測(包括erm(41)、rrl、rrs基因)，用于預測大環內酯類藥物和阿米卡星耐藥[22]，也可為臨床用藥提供參考。

最近的研究表明利福布汀和氯法齊明對膿腫分枝桿菌有體外抗菌活性[23，24]。此外，利奈唑胺、替加環素、貝達喹啉可以作為抗膿腫分枝桿菌的新型藥物[18]。通常聯合抗菌治療方案需要持續4～6個月[25]。

在某些情況下，對膿腫進行清創引流、去除壞死組織和異物對于治療同樣至關重要[18]。總而言之，以藥物敏感性結果為指導的長期聯合抗菌治療和病變組織的手術清創是主要的治療方法。治療中需要檢測藥物不良反應。

臨床結局與引起感染的特定亞種有關。疾病的病程和預后主要取決于分離株的藥物敏感性，特別是對大環內酯類和阿米卡星的敏感性。