妊娠和哺乳相關的骨質疏松癥病例分享

王煥如 邵晉康

1.山西醫科大學，山西 太原 030000 2.山西醫科大學附屬人民醫院內分泌科，山西 太原 030000

妊娠和哺乳相關骨質疏松癥(pregnancy and lactation-associated osteoporosis，PLO)是一種特殊類型的骨質疏松癥，是指妊娠晚期至產后18個月內，尤其產后或者哺乳早期診斷的除外繼發性骨質疏松癥后的骨質疏松癥，其特征是在妊娠晚期或產后早期發生脆性骨折，最常見的是椎骨骨折[1]。PLO是一種目前比較罕見的疾病，具體患病率不詳，目前相關文獻報道的僅有120余例[2]。Reifenstein和Albright在1948年報道了第一例PLO患者，在1955年Nordin第一次將術語與該疾病相聯系，1959年Curtis和Kinccaid相繼報道了妊娠和哺乳期暫時性骨質疏松癥，也叫髖部暫時性骨質疏松癥[3]。PLO的臨床表現為妊娠晚期和哺乳期嚴重的下背部或髖部疼痛，或者嚴重骨質疏松癥的患者出現胸腰椎脆性骨折、身高下降[4]。PLO的主要病理生理包括孕婦骨量減少和骨礦物質密度降低。本文介紹了兩名孕婦產后哺乳期出現腰痛和脊椎骨折，并被診斷出患有妊娠和哺乳相關的骨質疏松癥。

1 材料和方法

1.1 病例資料

例1，女性，37歲，農民，因“腰背痛6月，腰椎多發壓縮性骨折1次”就診。患者為經產婦，2020年1月份行剖腹產，產后10多天開始出現腰痛，逐漸加重，最終不能站立，2020年2月就診于當地醫院骨科，完善X線以及骨密度檢查后診斷“腰椎壓縮性骨折，骨質疏松癥”，給予雙膦酸鹽以及鈣劑、維生素D治療，期間停止母乳喂養，臥床三個月，骨折未完全愈合，2020年7月初就診于我院門診，完善骨密度、胸腰椎X線片、骨代謝檢測、性激素、皮質醇節律等相關檢查以及化驗，結合病史，診斷為“妊娠和哺乳相關的特發性骨質疏松癥”。既往分別于2014年5月行剖宮產手術；2019年3月因畸胎瘤行左側附件切除；2020年1月剖宮產手術，否認其他疾病史，否認激素藥物使用史，個人史無特殊，生長發育正常，家族中否認代謝性骨病病史。

例2，女性，28歲，技術人員，因“腰背部間斷疼痛2月，加重伴活動受限1周”入院。患者為初產婦，2020年5月自然分娩嬰兒后出現腰背部疼痛，逐漸加重，改變體位時可誘發，尚能耐受，住院前一周病情加重，出現行走困難，就診于當地醫院行胸椎核磁提示“胸腰椎壓縮性骨折變化”，現于今年7月份轉診于我院住院治療，完善相關檢查以及化驗后，結合患者病史，診斷“妊娠和哺乳相關的骨質疏松癥”，給予補充維生素D以及鈣劑，患者拒絕雙膦酸鹽治療。既往患有甲減病史2年，口服左甲狀腺素鈉片25 μg/d治療1年，目前甲功維持在正常范圍，否認其他疾病史，否認其他激素類藥物使用史，個人史無特殊，生長發育正常，家族中否認代謝性骨病病史。

1.2 輔助檢查

對兩例患者進行了相關生化、胸腰椎X線以及骨密度檢測。我院骨密度室采用美國LUNAR公司生產的DPX-L型雙能X線骨密度儀檢測兩例患者妊娠后的股骨頸和髖部的骨密度。

2 結果

兩例患者妊娠后的股骨頸和髖部的骨密度及相關生化指標，見表1和表2。肝功、腎功、血脂、皮質醇、性激素系列、免疫系列、甲功以及抗體、腫瘤標志物等指標均未見明顯異常，甲狀腺彩超、垂體核磁、腎上腺平掃CT均未見明顯異常。例1患者的胸腰椎X線檢查：胸11～12及腰1～2椎體多發壓縮骨折。例2患者的胸腰椎X線檢查：胸12及腰1椎體壓縮性骨折。

表1 兩例患者妊娠后的骨密度(g/cm2)Table 1 Bone mineral density of two patients after pregnancy (g/cm2)

表2 兩例患者的相關生化指標Table 2 Related biochemical indicators of two patients

3 討論

3.1 危險因素

骨質疏松癥(osteoporosis ，OP)分為原發性、繼發性以及特發性骨質疏松癥，PLO屬于特發性骨質疏松癥，是年輕女性中較為罕見的疾病，100 000名婦女的發病率為0.4 %，但是，漏診患者的數量或許更高[5]。由于妊娠期間放射性檢查受限，孕期診斷PLO較困難，以致漏掉一些患者使得后期病情發展較嚴重，例如骨折。PLO患者主要表現為妊娠晚期或者產后早期腰背部疼痛，嚴重者可致胸腰椎體骨折從而身高下降，嚴重降低生活質量，甚至造成產后抑郁等嚴重心理疾病。目前一些對PLO危險因素的研究以及報道發現PLO的哺乳期和首次分娩年齡、代謝性骨病的家族史、孕期肝素和糖皮質激素的使用、一級親屬的存在、兒童期低體重指數、身體活動不足、營養不良、鈣的攝入不足、酗酒和吸煙已經被確定為危險因素，此外，患有遺傳性的骨骼疾病也是PLO的危險因素，如Butscheidt等確定了基因突變(LRP5、COL1A1和COL1A2)對PLO中骨量丟失的潛在影響。也有報道指出使用甲狀腺素治療可促進骨量丟失(如例2中患者既往有甲減，孕前有1年的左甲狀腺素鈉片用藥史)。同時，也有報道發現肥胖(體重指數≥30 kg/m2)可以作為髖部骨折的保護因素[6]。

3.2 發病機制

目前為止，PLO的具體病因學和病理生理學還未完全明確。關于PLO病因的假設有以下幾種：哺乳期甲狀旁腺素相關肽(parathyroid hormone related peptide，PTH-rP)分泌增加、胎兒骨和母乳中鈣供應增加、分娩后雌激素減少、妊娠前存在骨質減少和可遺傳因素。孕期和哺乳期的一些相關疾病也會影響鈣和骨代謝異常，如原發性甲狀旁腺功能亢進、甲狀旁腺功能低下和維生素D缺乏等，懷孕和哺乳也會引起假性甲狀旁腺功能亢進癥，懷孕期PTH-rP在乳房或胎盤中產生，哺乳期僅由乳房產生，由甲狀旁腺激素相關蛋白介導，刺激破骨細胞形成和骨吸收，導致高鈣血癥，加重骨量丟失。懷孕和哺乳期間鈣代謝的變化是由激素變化和重要器官的功能變化引起的[7]。每天約有250至300 mg鈣通過胎盤或乳汁傳遞給胎兒或嬰兒，該過程可能是PLO中鈣丟失的關鍵原因。在懷孕期間，腸道鈣的吸收較懷孕前增加了一倍以上，這可能是胎兒對礦物質需要的主要途徑。泌乳期間，腸道鈣吸收恢復正常，此時母體骨骼破骨細胞介導的骨吸收和溶骨性骨溶解過程增加，以提供母乳中大部分的鈣含量，滿足嬰兒的鈣需求，此過程主通過腦-胸-骨回路間的協調調節。斷奶后，骨骼逐漸恢復到其先前的骨密度和強度，同時骨骼體積和橫截面直徑也會增加，這抵消了將破壞的小梁微體系結構的帶來的影響。哺乳期，哺乳和催乳素抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，從而導致雌二醇和孕酮水平降低，全身性低雌二醇和高甲狀旁腺素相關蛋白水平可協同刺激破骨細胞介導的骨骼重吸收，反過來，低雌二醇會上調核因子κB配體的受體激活劑(receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL)，并下調成骨細胞釋放的骨保護素(osteoprotegerin)，從而增加了破骨細胞的形成、募集和活性，促進骨吸收，增加骨量丟失[8]。此外，妊娠前患有遺傳相關的代謝性骨病的婦女開始以低骨量開始懷孕，而礦物質通過胎盤或乳房向胎兒或嬰兒的強制性轉移會導致骨轉換增加，并嚴重加重最初的骨量減少癥，最終發生脆性骨折。仍有報道指出懷孕子宮的壓力導致股骨靜脈淤滯、固定化、閉孔神經胎壓、肌肉萎縮或反射性交感神經營養不良等，導致局部缺血和骨營養不良，促進骨吸收，增加骨折風險。

3.3 治療

目前尚無明確預防和治療PLO的指南或者共識文獻，治療選擇僅限于報告案例中的治療選擇，或者是絕經后女性原發性骨質疏松癥的治療的基礎上進行經驗性治療。在大多數情況下，首先建議停止母乳喂養。對于PLO患者，停止哺乳后BMD多會自發增加10 %，表明骨折前發生了BMD的損失。對于原發性骨質疏松癥，指南推薦：①生活方式管理：患者應確保有足夠的陽光照射、營養均衡并定期運動。②基本的骨骼保健補品：中國成年人建議每天補充800 mg鈣，故補充鈣對患有PLO的母親來說很重要，同樣每日維生素D攝入量應保證至800～1200 IU/d。③藥物治療：降鈣素、雙膦酸鹽(BPs)、雷奈酸鍶、甲狀旁腺素類似物(特立帕肽)以及地舒單抗。這些對于PLO治療同樣重要[9]。對一名37歲PLO患者(6塊椎體骨折)16年治療與隨訪中，基礎骨骼保健以及雙膦酸鹽等多模式治療后，患者未再發生進一步骨折。雙膦酸鹽可以抑制骨轉換，但是，這些藥物可能穿過胎盤并沉積在孩子的骨骼中，而且對母親骨骼作用的持久性可能影響婦女將來再次受孕。一例PLO報道中，對該PLO患者使用SrR雷奈酸鍶(SrR)，可使BMD提高，當從SrR雷奈酸鍶(SrR)切換為地舒單抗時，腰部BMD顯著增加[10]。此外，甲狀旁腺素類似物特立帕肽也被證明是一種有效的PLO治療選擇。對一名23歲的PLO患者接受了特立帕肽治療，其BMD顯著增加。同時另一報道中，對一名27歲PLO患者接受了6個月特立帕肽治療，隨后接受地諾單抗治療，1年后隨訪，該患者的L2～4的BMD從基線增加了16.5 %，并且疼痛得到緩解[11]。因此，除斷奶外，特立帕肽和地諾單抗聯合給藥可顯著改善患者的癥狀和BMD。因此，學者認為這種方法是PLO治療的前景選擇，在更嚴重的情況下，椎體、椎體后凸成形術、脊椎融合等外科手術也認為可能是必要的一種治療手段。

3.4 隨訪

本報道中，例1接受我們的治療方案，即基礎維生素D、鈣劑聯合雙膦酸鹽的使用，隨訪至今未再次出現骨折。例2患者只是開始進行了維生素D以及鈣劑的基礎治療，未使用雙膦酸鹽治療，近期隨訪得知患者出院后1月停止哺乳，并于當地醫院開始雙膦酸鹽治療，至今未再次出現脆性骨折。

綜上，根據相關文獻復習，PLO是一種罕見的特發性骨質疏松癥，其發病機理未完全明確，但是危險因素較多，目前沒有明確的文獻指導PLO的治療，多是根據以往報道案例的選擇進行治療。目前，雙膦酸鹽、鈣和維生素D的補充被認為是治療PLO的第一線療法。然而，其對于年輕女性的安全性研究是必要的。盡管大多數文獻推薦將雙膦酸鹽用于治療PLO，但在中國絕經前婦女中尚無雙膦酸鹽的適應癥，同時，在懷孕或哺乳期出現骨折的多數婦女隨后會出現骨量的逐漸增加，因此是否需要治療未確定。此報告中兩例患者均使用了雙膦酸鹽聯合鈣維生素D治療，并且病情較前好轉。臨床醫生在工作中遇到妊娠和哺乳期婦女出現腰背部或者髖部疼痛患者時，應注意不要遺漏妊娠哺乳期骨質疏松癥的可能，注意PLO的診治。