慢性阻塞性肺病對骨強度作用的研究進展

宋子豪宋會平王志強

華北理工大學附屬醫院，河北 唐山 063000

慢性阻塞性肺病(COPD)是一種以持續性吸氣功能受限為特征的呼吸系統疾病，肺功能受損，炎癥以中性粒細胞和CD8+淋巴細胞為主，嚴重影響老年人生活質量。據估計，2030年時COPD將成為世界第四大死因[1]。COPD是導致男性繼發性骨質疏松癥的最常見疾病，目前全球COPD患者合并骨質疏松平均患病率為38 %[2]。骨質疏松是一種骨量持續性下降的全身性骨骼疾病，其特征為骨密度下降、微結構改變，最終引起骨強度及力學強度下降，骨脆性增加易致骨折。骨密度和骨質量統稱為骨強度，是反映骨骼條件的重要指標。目前評價骨強度的有效手段非常有限，微結構及骨基質難以直接實體測量，而骨密度對骨質條件的影響約占骨強度的70 %[3]，因此現用骨密度來代替骨強度，并預測脆性骨折風險。但目前研究表示骨微結構及骨基質成分變化在特定條件下可能對骨質疏松的發生起到更大作用，如應用糖皮質激素或糖尿病導致的繼發性骨質疏松等，提示COPD影響骨強度是復雜的、多方面的，需要從多角度理解COPD對骨強度的影響。

1 COPD與骨密度

COPD患者合并骨質疏松、骨量減少的風險為正常人的1.9倍[4]，絕經后女性尤其好發。Ferguson等[5]公布了來自TORCH人群的658名美國患者的髖部和腰椎骨密度數據，18 %的男性和30 %的女性患有骨質疏松癥，骨量減少患病率分別是42 %和41 %。

COPD合并骨質疏松會導致患者死亡率升高，根據診斷標準不同，COPD患者的骨質疏松T值每下降1 SD可使死亡率增加5 %或4 %[6]。COPD患者的椎體骨折患病率為24 %至63 %[7]；總體髖部骨密度每降低1 SD，骨折的風險就增加2.6倍[8]。De Luise等[9]研究發現，在11 985名髖部骨折患者中，患有慢性阻塞性肺疾病使死亡風險增加了70 %。COPD主要影響骨密度的相關危險因素包括以下幾個方面。

1.1 體質指數(BMI)

BMI是骨質疏松最好的預測因素之一，BMI<18.5 kg/m2的COPD患者骨質疏松風險明顯增加[10]，其原因可能是BMI較高的骨骼承受更大的壓力負荷；另外脂肪組織中儲存有更多睪酮，可以轉化為促進成骨的雌激素。但肥胖也可對骨密度產生負效應，脂肪細胞產生的瘦素與全身骨密度相關，瘦素在體內對于骨組織呈雙峰效應，在骨未成熟時可促進骨組織形成，但在成熟骨中反而通過RANK通路抑制骨形成[11]。脂聯素雖然對于骨密度的作用尚存在疑問，但對COPD患者肺功能的保護作用是確定的。肥胖患者中脂聯素水平下降，而脂聯素基因敲除的小鼠比野生小鼠更容易患上肺氣腫[12]。

在體重指標中，肌肉含量也是非常重要的骨質疏松預測因子。一項針對使用吸入性糖皮質激素(ICS)患者的研究表明肌肉質量指數(MMI)與骨質疏松癥之間存在關聯，可單獨導致骨病[13]。肺氣腫小鼠模型中發現比目魚肌的I型肌纖維明顯下降[14]。因此去脂體質指數(FFMI)可能更好的反映COPD患者的骨質疏松和骨折風險。總體來說BMI的增高有利于保護中軸骨骨密度，COPD患者因呼吸肌過度消耗能量、全身炎癥、營養障礙和缺乏體力活動等原因，往往體重下降、肌肉萎縮，增加骨質疏松和骨折風險。

1.2 肺功能

肺功能如FVC、FEV1等的下降通常是不可逆的，且與骨強度之間的聯系緊密，但可能更依賴于骨密度。中度到重度肺氣腫不僅顯著增加了基線骨密度降低的可能性，而且還增加了未來骨密度快速下降的可能性[15]。對絕經后骨質疏松婦女的呼吸研究表明，此類患者動脈血氧分壓(PaO2)低于對照組、pH值偏高，骨密度T值與肺泡-動脈血氧分壓和動脈pH值呈顯著負相關[16]。肺功能和骨質疏松是互相影響的，肺功下降時骨質疏松風險和骨折風險增加，肺氣腫積分每增加一個單位，患骨質疏松癥的風險增加6 %[17]；而椎體骨折也可加重COPD癥狀：骨質疏松患者胸椎骨折最常見，每處胸椎骨折可使FVC下降9 %[18]，進一步加重呼吸不暢，減少鍛煉和肌肉量。雖然在COPD小鼠模型中發現了下肢骨的剛性、彈性率下降，骨代謝增加，整體骨強度降低[19]，但FEV1%與血清堿性磷酸酶(ALP)、P1NP和抗酒石酸酸性磷酸酶5b水平僅呈中度相關[20]。

1.3 運動耐量

骨礦物質含量(BMC)與骨密度成正比，且與運動耐量相關。COPD患者全身、雙腿和軀干(脊柱和肋骨)的BMC均低于健康人群，而上肢差別不大[21]，可能由于上肢是日?；顒拥男枰?，一般不會廢用，而COPD患者往往不愿下地行走或無力鍛煉，使下肢及軀干部分承重不足。最大攝氧量(VO2max)是指在人體進行最大強度的運動，當無力繼續支撐接下來的運動時所能攝入的氧氣含量，是評價運動耐量的指標。有研究[21]表明，軀干BMC高度平方指數(BMCI)與VO2max密切相關，與氣流受限關系不大。這代表著軀干BMCI的下降可能不太依賴肺功能衰退，而是取決于運動耐量，高VO2max的患者骨組織可能有更高的氧氣利用率。因此COPD患者的低運動耐量通過影響骨礦物質含量的形式降低骨密度。

2 COPD與骨質量

骨密度并不是診斷骨質疏松及預測脆性骨折的全部因素，除骨密度外任何決定骨強度的因素都稱為骨質量[22]。組織水平上，骨質量包括骨體積和結構指數等參數；材料層面上，骨質量包括骨基質局部礦化程度、骨成分和力學性能等特征[23]。在一項微結構研究[24]中，將COPD女性尸體與年齡匹配的對照組尸體樣本對比，發現COPD女性尸體的骨小梁體積、連接密度下降明顯，皮質寬度下降，但皮質孔隙度上升。COPD患者骨質量的下降可獨立于骨密度對骨質疏松和骨折風險造成影響，研究表示骨質量下降造成骨折風險的增加與骨密度無關[13,25]。COPD合并骨質疏松患者應采用骨質量和骨密度聯合預測骨折風險的方式，因為COPD患者的骨折患病率比FRAX利用單獨骨密度或骨小梁評分估計的骨折風險更高[23,26]。

2.1 骨基質重建

骨重建是反映骨骼條件的動態變化，骨代謝標志物(BTM)提供了有關骨基質狀態、骨轉換率的動態的分子信息，是直接和間接參與骨骼機械阻力的機制的中心。BTM可分為骨形成標志物如骨特異性堿性磷酸酶(BSAP)、血清骨鈣素(OC)、I型前膠原肽等，后者又可分為羧基前肽(PICP)和氨基端前肽(P1NP)；骨吸收標志物包括游離總脫氧吡啶酚(DPD)和游離總吡啶酚(PYD)、膠原交聯的氨基末端肽(NTX)和羧基末端肽(CTX)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP5b)等。由于骨吸收先于骨形成，因此骨吸收標記物一般更為重要，是評價抗骨吸收治療療效的可靠手段。大多數BTM具有夜間和清晨水平最高、中午最低的晝夜節律，因此日變異率低的BSAP和TRACP5b往往更實用；骨形成標志物OC也可直接反映總體骨轉換水平，在臨床上常用。

BTM與骨密度的相關性很小，可從骨質量的角度解釋骨質疏松和脆性骨折。關于骨吸收藥物的研究表示雷洛昔芬只導致骨密度增加2 %～3 %，但脊柱骨折率降低了30 %～50 %[27]；有調查隨訪9年的老年婦女骨折的長期發病率，發現骨吸收標志物水平的升高與骨折風險的增加有關[28]。一般認為COPD患者為高骨轉換類型，骨吸收標志物增加明顯。積水潭醫院關于骨代謝的研究[29]結果顯示，COPD組P1NP、BCTX和N-MID OC均高于對照組。雖然也有國外研究發現COPD患者總體骨轉換率較低[30]，但可能從人種、飲食習慣、健康理念等方面并不適合中國。COPD可通過降低維生素D水平、加劇全身炎癥、皮質類固醇激素使用等方面增加BTM水平，將在下文中詳細描述。

2.2 骨微結構

骨微結構包括骨的材料特性和結構特性，兩者互相作用，主要與骨折風險相關。骨以膠原為基礎材料，而水的滲透壓可能在膠原材料的機械性能中起關鍵作用[31]，骨的結構特性如納米孔隙度的減少將會減少水分存留，導致患者骨折風險增加。一項關于骨基質材料特性的研究報道了發生脆性骨折的COPD患者納米孔隙度顯著降低[23]。另一方面，蛋白多糖是細胞外骨基質的成分，骨特異性堿性磷酸酶可能是蛋白多糖的前身。COPD患者全身炎性因子增多可抑制蛋白多糖的生成[32]，不僅破壞骨微結構，還導致骨形成標志物水平升高。

骨的礦化主要通過I型膠原交聯后鈣磷的沉積完成[33]，增強其抗拉強度和黏性。吡啶酚就是一種不可還原的三價膠原交聯劑，在骨礦化過程中起到橋梁作用。吡啶酚水平在10～15歲可達到平臺期[23]，過早的平臺期、成人體內吡啶酚過低均可以導致脆性骨折。已經在試驗中觀察到COPD患者NTX、CTX水平的增高[34]，代表著未交聯的I型膠原增多，骨礦化減少。在國外一項包含約2.9萬名年齡大于50歲女性的大型前瞻性隊列研究中，患有COPD與骨小梁評分下降有明確相關[35]。因此COPD患者導致骨微結構變化主要通過升高骨轉換，使骨礦化減少，并且改變骨礦密度的分布。

2.3 維生素D缺乏

因維生素D缺乏導致的骨質疏松性骨折更多地依賴BMD以外的因素，可通過升高甲狀旁腺素導致骨轉換增加、肌肉減少等后果，主要通過影響鈣磷穩態改變骨微結構和骨基質，造成骨強度的下降，且嚴重程度與COPD分期有關[36]。一項將哮喘和COPD患者對比的實驗中，COPD患者的血清維生素D水平和骨礦物質密度明顯低于哮喘婦女[37]。針對COPD男性患者的研究則表明，維生素D缺乏和甲狀旁腺素升高是影響骨密度和骨小梁評分的決定因素[24]。但也有研究表示COPD患者較正常人群甲狀旁腺素無明顯升高[38]。

2.4 全身炎癥

COPD可引發全身性炎癥反應，COPD患者體內TNF-α、IL-6等炎癥因子明顯升高，是COPD并發骨質疏松風險的獨立預測因子[39]，主要影響骨質量，與骨密度的關系并不太緊密。TNF-α是參與破骨細胞形成的關鍵介質；CD8+T細胞產生IFN-γ 和 IL-4 ，CD4+T細胞中IL-2的增加與慢性阻塞性肺疾病患者的梗阻程度直接相關[40]。關于血漿炎癥介質與COPD患者骨代謝關系的研究[41]表明，TNF-α、IL-4與CTX、P1NP相關，并且炎癥和骨代謝標志物與中軸骨的骨密度T值沒有相關性。來自Ishii等[42]的報告指出，超敏C反應蛋白與綜合骨強度指數呈負相關，但與股骨頸或腰椎骨密度無關。當CRP水平超過3 mg/L時，骨折危險性與ln(C反應蛋白)呈線性關系，提示炎癥因子與COPD患者的骨折風險明顯相關。

炎癥引起的氧化應激可導致機體反復出現低氧血癥和(或)高碳酸血癥，進一步加重COPD患者的肺功能衰退，同時抑制成骨細胞分化和礦化；還可通過激活RANKL通路降低堿性磷酸酶活性致成骨細胞死亡，增加破骨細胞活性，促進細胞外基質分解，加速骨量丟失。一項關于阻塞性呼吸暫停低通氣綜合征的研究[43]表示，隨著氧化應激的加重，骨轉換標志物水平同樣升高。

3 皮質類固醇激素的應用

COPD患者合并哮喘或急性加重期有時需口服皮質類固醇激素，對骨強度的影響非常明顯。一項針對女性COPD患者的研究[44]發現，口服糖皮質激素大于3個月，每日劑量大于7.5 mg是骨質疏松的危險因素。早期應用皮質類固醇激素就可發現骨密度的快速下降，但停用后可很快回復至基線，體現出快升快降的特點。目前吸入性糖皮質激素(ICS)可能并不會明顯導致骨密度的降低，但ICS可能在骨密度變化不大的情況下升高骨折風險[13]，這就表示著ICS影響骨量的方式更加依賴于骨質量。

皮質類固醇激素對骨量丟失的作用主要體現在骨質量和骨轉換中，可抑制成骨細胞分化，增強RANKL通路，抑制破骨細胞凋亡，加重骨量丟失[45]；還可使I型膠原合成受到抑制，降低成骨細胞形成骨基質的能力[7]。COPD患者的皮質類固醇治療以ICS為主，而ICS對骨密度的影響很小，往往通過骨質量導致難以預測的骨折風險增加。國外學者在剛開始使用吸入性倍氯米松的患者中進行實驗，將每日劑量提高500 μg，發現骨折風險上升9 %[46]。其他研究同樣表明ICS與骨折風險存在相關性[47-48]?？傮w來說，COPD患者除非急性加重期，盡量不用糖皮質激素治療，以免發生骨密度無法預測的骨折。另外嗜酸性粒細胞升高的COPD患者更易從糖皮質激素治療中受益，此類患者糖皮質激素的5天累積劑量比標準治療減少60 %[49]，可明顯降低骨質疏松和骨折風險。

4 COPD影響骨強度的分子調控

在成骨細胞表面組成性地表達核受體激活因子-κB配體(RANKL)。核因子κB受體活化因子(RANK)與RANKL結合使破骨細胞活化。此外，成骨細胞和基質細胞都會分泌一種可溶性的誘餌受體-護骨素(OPG)，它可以阻斷RANK/RANKL的相互聯系，從而起到骨轉換的生理調節作用。COPD患者因全身炎癥可使RANK/RANKL結合增加，是影響分子通路的主要機制。Bai等[50]發現COPD患者的IL-6和TNF-α明顯升高，且COPD低骨密度組的RANKL水平、RANKL/OPG水平明顯升高，兩者具有相關性。也有研究[51]發現IL-1b、IL-6和TNF-α均能促進RANKL和OPG的產生，但以RANKL增高為主；RANKL和OPG的升高又可以反過來刺激炎性因子的進一步活躍。除此之外，維生素D缺乏導致對RANKL的抑制作用減退、降低OPG水平，進而升高甲狀旁腺素[37]；皮質類固醇激素除了可以直接抑制破骨細胞凋亡外，也可以通過刺激RANKL、抑制OPG發揮骨量丟失作用[46]。

Wnt/b-catenin信號通路位于許多成骨細胞激活蛋白和受體下游。成骨祖細胞中的LGR-6通過Wnt信號激活成骨細胞和骨形成[52]，增加骨皮質厚度[53]，因此Wnt信號減弱會導致骨質疏松[54]。關于棉酚的臨床研究證實增強Wnt通路可有效預防骨質疏松癥[55]。目前已知COPD患者中炎癥因子IL-6、TNF-α等均可抑制Wnt通路，維生素D缺乏也會降低對其保護作用。雖然對于分子信號通路與骨質疏松影響的報道仍然很少，但從現有的研究來看，COPD患者中RANKL通路的增強和Wnt通路的減弱均可增加骨質疏松和骨折的風險，全身炎癥可能是最需要考慮的問題。

研究[56]表明，低氧環境中骨形成蛋白(BMP)表達降低會加重肺部癥狀。TGF-β和BMP可通過BMP/Smad信號通路激活Smad蛋白，進而調控Runx2引起成骨細胞分化和功能相關蛋白(如骨鈣素、膠原和堿性磷酸酶)高表達，促進骨形成[57-58]。因此，BMP表達下降也可能是加重COPD和骨質疏松進展的共同因素。

5 小結

骨密度和骨質量統稱為骨強度，COPD通過各種復雜、多方面機制共同影響骨強度，從而降低骨質條件，易引起骨質疏松和脆性骨折。BMI降低、肺功能下降和運動耐量降低主要通過骨密度導致骨質疏松和脆性骨折發生風險增加；而維生素D缺乏和全身炎癥反應加重對骨質疏松和骨折風險的提升則更多依賴于骨質量。COPD患者如需要皮質類固醇激素治療，口服糖皮質激素對骨強度的影響很大，而吸入性糖皮質激素可能對骨密度作用較小，主要通過骨密度及骨質量發揮負性作用。COPD可通過RANKL、Wnt、BMP/Smad等信號通路調控骨強度的變化，是目前新型藥物開發的重要靶點?？傊?，COPD對骨強度的影響是多角度綜合作用的結果，臨床需要特別重視，積極防治骨質疏松，提高患者骨質條件和生存質量。