肥胖對骨骼的雙重影響和機制以及在骨疾病中的作用

張麗 卜淑敏

首都體育學院，北京 100191

世界衛生組織將超重和肥胖定義為對人體健康產生不良影響或脂肪堆積過多。推薦用體質指數(body mass index, BMI)界定超重和肥胖，如25 kg/m2≤BMI<30 kg/m2為超重，BMI≥30 kg/m2為肥胖[1]。進一步依據BMI可將肥胖分為三級，即BMI在30～35 kg/m2之間界定為I級肥胖，在35～40 kg/m2之間界定為II級肥胖，大于40 kg/m2界定為III級肥胖[1-2]。此外，還可以依據BMI≥25.0 kg/m2和腰圍 (男性≥90 cm，女性≥85 cm)，將肥胖分為單純外周型肥胖(BMI異常、腰圍正常)、單純中心型肥胖(BMI正常、腰圍異常)及外周合并中心型肥胖(BMI和腰圍均異常)[1-3]。由于受到種族差異的影響，即同齡、同性別和同BMI的亞洲人的脂肪率較白人偏高，2003年中國肥胖組提出了適合中國肥胖人群的界定標準，將適度肥胖(I級)設定為28 kg/m2

近幾十年來超重和肥胖人群在全世界逐年增加，雖然超重和肥胖是引起心血管疾病、高血壓、多種癌癥的重大風險因素，但超重和肥胖可以通過脂肪重量、骨形成和骨髓微環境等多種機制對骨骼實施雙重影響[1]。研究表明，脂肪對骨密度有一個閾值效應，當人體的體脂率低于33 %時，體脂含量與骨密度呈正相關，在一定程度上能減少骨折的風險；但當體脂率高于33 %時，多數骨骼部位的體脂含量與骨密度呈負相關，能導致骨質疏松癥等疾病，并增加脆性骨折的風險[5-6]。也有研究從BMI的角度進行脂肪對骨密度閾值效應的分析，結果發現當BMI在18.0～31.2 kg/m2時，骨密度與BMI呈正相關；而當BMI在31.3～40.6 kg/m2時，骨密度與BMI呈負相關[7]。此外，肥胖與非肥胖個體的比較研究[8]表明，基于BMI確定的肥胖和一些位點的骨折風險增加有關，而在另一些位點卻是保護效應。如腹部和皮下脂肪是絕經前和絕經后女性骨健康的影響因素，輕度肥胖(BMI<30 kg/m2)可以防止髖部骨折的發生，但嚴重肥胖(BMI>40 kg/m2)增加女性腰椎骨折的危險，對年輕女性也一樣[9]。

基于肥胖和骨骼的復雜關系，本文在查閱近年來國內外相關文獻的基礎上，按照中國肥胖工作組提出的適合中國人群的肥胖界定標準[4]，從適度肥胖(28 kg/m2≤BMI<30 kg/m2)和過度肥胖(BMI≥30 kg/m2)兩種不同肥胖程度出發。概述了肥胖對骨骼產生的雙重性影響及其影響機制，并對肥胖在椎間盤退化、骨關節炎、骨質疏松和骨折等骨疾病中發揮的作用進行了綜述。

1 肥胖對骨骼的雙重性影響

董虹孛等[10]指出骨骼的質量和結構取決于炎癥、免疫調節因子的平衡釋放以及骨骼所承受的機械壓力。適度肥胖所造成的機械負荷可提高成骨分化能力，進而促進骨量積累；但過度肥胖由于機械負荷的過度加重，反而使成骨細胞減少，骨骼變得脆弱。同樣，Dolan等[11]的研究也證明，人體適度肥胖時，其BMI與骨密度呈正相關；過度肥胖時，其BMI與骨密度呈負相關，從而確定了不同程度的肥胖對骨骼產生不同的影響。黃閻妹等[12]指出無論是男性還是絕經后女性，BMI增加可以提高骨礦物質密度，尤其是負重骨的礦物質密度，但過度肥胖所增加的脂肪量與骨量呈負相關。由上可見，最佳體重會對骨骼產生有益的適應性影響，而體重過高則對骨骼健康不利，易引發骨質疏松和骨折等骨疾病。

1.1 適度肥胖有益于骨骼

適度肥胖所增加的脂肪重量不僅在靜止條件下對骨骼施加靜態壓力，而且在運動時還通過肌肉收縮對骨骼增加動態負荷，從而對骨細胞的刺激加強，加速骨骼生長和礦物質積累。有研究[13]指出，適度肥胖成年人的骨密度高于正常體重成年人，而且與股骨部位骨質疏松癥呈負相關。董虹孛等[10]指出，適度肥胖兒童比正常體重兒童具有較高的全身骨礦物質含量和骨密度，在成年后適度肥胖兒童比正常體重兒童可獲得更高的骨量水平。Hou等[1]還指出適度肥胖人群的白色脂肪組織增多，使白色脂肪組織分泌的脂肪因子(瘦素、脂聯素)相應增加，進而作用于骨細胞，加速成骨細胞合成。

1.2 過度肥胖有損于骨骼

脂肪組織作為重要的內分泌器官，體積過度增大會使能量代謝異常，體內激素水平改變以及脂肪和炎性因子增加，易引發腰椎間盤退化、骨關節炎和骨質疏松癥等骨疾病。姜敏等[14]對腹部過度肥胖男性和女性與正常體重人群進行對照研究發現，腹部脂肪堆積會促進炎性因子大量分泌，造成脂代謝紊亂和骨微結構破壞。李秀紅等[15]通過雙能Х線骨密度檢測儀對130名各年齡段人群的第2～4腰椎進行骨密度測量后發現，各年齡段的過度肥胖人群都存在骨量減少的現象。

2 肥胖影響骨骼的主要機制

2.1 適度肥胖有益骨骼的主要機制

2.1.1物理因素：脂肪主要通過機械和生物學兩種刺激對骨量進行調控。脂肪質量適度增加，對骨骼所產生的機械刺激高于生物學刺激，骨細胞受到擠壓而變形，造成大量骨細胞堆積，能加速骨轉化和骨礦物質積累，最終使骨量增加。Gkastaris等[16]指出，在生命周期中，適度肥胖所增加的體脂率能對骨骼塑性和建模產生有益作用，有助于維持骨量，減少骨質流失。此外，Silva等[17]對肥胖小鼠和正常小鼠進行骨形態和力學性能測量后也發現，肥胖小鼠比正常小鼠的骨骼更大更強壯。

2.1.2生理因素：適度肥胖能使機體代謝增加，細胞因子或激素分泌增多，進而促進骨量增長[1]。研究[18]表明，適度肥胖可使維生素D水平增加，而維生素D是一種基礎鈣調節激素，主要作用于腸道、腎、骨骼來調節機體的鈣和磷的代謝，從而刺激破骨細胞的骨吸收和成骨細胞的骨形成，最終使骨量增加。Vrani等[19]的研究也證明，肥胖人群具有較大的維生素D庫存，可以長時間供給骨庫，維持骨骼結構和促進骨轉化。Hwang等[20]的研究發現，瘦素的分泌依賴于脂肪細胞數量和脂肪堆積，適度肥胖使瘦素分泌增加并促進骨髓間充質干細胞(bone marrow mesenchymal stem cells, BMSCs)加速向成骨細胞分化，進一步造成骨量增加。Kawao等[21]的研究也證明，適度肥胖小鼠的骨小梁密度和瘦素mRNA水平明顯高于正常體重小鼠。此外，有研究表明脂聯素也隨著脂肪細胞的增加而增加，使骨細胞中的酶活性和成骨細胞的基因表達水平增加，骨基質的礦化水平提高，進而使骨量增加。Pal等[22]的研究進一步證明，脂聯素受體的下游信號通路可刺激氧化磷酸化，導致成骨分化增加。

2.2 過度肥胖有損骨骼的主要機制

2.2.1過度肥胖使骨髓脂肪細胞數量和代謝增加：骨是一種代謝功能活躍的動態結締組織，在生命周期中不斷進行骨重塑，而骨穩態的維持取決于BMSCs向成骨細胞和脂肪細胞分化的平衡。BMSCs是存在于骨髓中的一種干細胞，可以通過不同方式分化成軟骨細胞、成骨細胞和脂肪細胞等。研究表明，過度肥胖所引起的生理因素能促進BMSCs向脂肪細胞分化，結果造成骨髓脂肪細胞增加，成骨細胞數量減少。而骨髓脂肪細胞在骨骼部位過度積累會使骨細胞活動不平衡，骨轉換減少，易引發早發性骨質疏松癥。Fintini等[23]對骨髓脂肪細胞較高的人群進行核磁共振成像研究證明，骨髓脂肪細胞與骨密度呈負相關。

BMSCs的分化受某些分子基因表達的調節。Zhou等[24]的研究表明，mir-20a-5p在肥胖小鼠或高脂誘導的肥胖小鼠的白色脂肪細胞中的表達增加，而mir-20a-5p可誘導BMSCs向脂肪轉化，導致BMSCs向成骨分化的能力降低。Yan等[25]報道，肥胖基因膜蛋白18過多表達會顯著下調骨轉化，使BMSCs向成骨分化減少。

胸腺細胞抗原-1是一種糖蛋白，主要在活化的血管內皮細胞、成纖維細胞、神經元、造血干細胞和BMSCs上表達，可促進BMSCs向成骨細胞分化，進而抑制骨髓脂肪組織積累。Saalbach等[26]的研究發現，肥胖小鼠的胸腺縮小，胸腺細胞抗原-1減少，使得骨髓基質細胞向脂肪細胞分化增多，骨轉化減少。

2.2.2過度肥胖使炎癥增加：大量證據表明，炎性細胞因子在過度肥胖誘導的骨質流失中起關鍵作用。骨髓微環境中的脂肪細胞增加會加速促炎癥和免疫調節因子大量分泌，如白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)。IL-6不僅加速破骨細胞的形成和激活，還抑制骨保護素分泌，使成骨細胞分化減少，最終造成骨質流失和骨量減少。Anand等[27]指出，由脂肪細胞分泌的瘦素，在處于高度肥胖所引發的炎癥環境中，會促進其他炎性因子的合成，不利于骨形成。Guss等[28]通過測量高脂飲食誘導的肥胖小鼠和正常小鼠關節軟骨損傷程度發現，6周后肥胖小鼠的血清炎癥標志物升高，軟骨損傷加重。

2.2.3過度肥胖使肥胖相關基因突變：蛋白質由基因編碼而成，而基因突變會直接影響正常饑餓、進食和其他代謝進程。有研究[29]表明，出生體重正常的嬰兒，瘦素基因突變會引起嬰兒體重在生命的最初幾個月迅速增加，導致嚴重早發性肥胖和骨骼脆弱。Gehan等[30]通過分析也指出，先天瘦素基因突變是引起兒童早期肥胖的重要原因，從而導致骨骼脆弱。此外，成人瘦素基因突變，不僅使人體食欲增加，能量攝取增強，引發肥胖；還會引起胰島素升高、吞噬功能加強和血清瘦素水平升高，導致骨分化能力降低。Keping等[31]指出黑色素皮質激素第四受體基因是引發遺傳肥胖因素之一，發生突變能使肥胖風險增加，不僅易患肥胖癥，而且對骨骼也產生不利的影響。

3 肥胖與骨疾病

3.1 肥胖與椎間盤退化

椎間盤退化(intervertebral disc degeneration, IVDD)是一種多因素引發的骨骼疾病，主要表現為代謝和結構發生改變。而BMI增加是IVDD的主要致病因素，它使椎間盤(intervertebral disc, IVD)結構發生變化，造成IVD空間狹窄、高度和信號強度降低、機械穩定性差，伴有椎體運動節段的退化性改變，引起背、頸神經根性疼痛。Collins等[32]報道，肥胖個體發生腰椎段IVDD的風險比正常體重的人群高出1.8倍，對腹部肥胖的女性和男性進行腰椎影像學測量后發現，48 %的女性和63 %的男性發生椎間盤退化。主要原因是腹部肥胖增加了IVD的機械負荷，促進IVDD的發生。Cannata 等[33]從生物學和生物力學角度也得出同樣的結果。

肥胖除了通過機械負荷，還可以通過改變細胞內部環境，造成新陳代謝和炎癥增加從而影響椎間盤細胞的合成代謝，進而使椎間盤退化風險增加。Zhang等的[34]研究發現，椎間盤患者退化等級和三酰甘油相關性較高。在建立的肥胖小鼠模型中，三酰甘油升高會造成合成代謝標志物降低，阻礙椎間盤細胞的合成代謝。Hu等[35]收集同等年齡段肥胖組和正常組的血液，采用酶聯免疫法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)測定顯示，肥胖組血清中脂肪因子趨化素水平高于正常組。當脂肪因子趨化素在人體退化髓核中的表達水平增強時，炎癥介質水平隨之升高，加速了髓核細胞凋零和細胞外基質的降解，增加了IVDD的風險。

3.2 肥胖與骨關節炎

骨關節炎(osteoarthritis, OA)是一種高發性的慢性疼痛疾病，主要表現為關節進行性退化和關節內穩態遭到破壞。脂肪組織增加使軟骨下骨彈性和骨小梁骨密度降低，軟骨下骨的完整性變得脆弱以及關節和軟骨下腔室之間的屏障消失，最終導致各種細胞因子和脂肪因子與關節軟骨直接接觸，引起骨關節炎。Guss等[36]通過對同齡小鼠進行正常飲食和喂食高脂肪飲食干預6周后發現，肥胖小鼠的關節軟骨損傷嚴重。進一步證明嚴重肥胖增加的負荷會誘導關節軟骨損傷，且損傷程度取決于機械載荷和持續時間。在一項減重的研究中發現，連續48個月體重減輕會使膝關節軟骨變性速度減慢，膝關節炎癥癥狀得到改善，說明適當控制體重可以降低膝關節炎的發生[37]。Loef等[38]通過邏輯回歸分析得出過度肥胖后BMI增加與骨關節炎的炎癥程度呈正相關。Shaka等[39]比較關節炎患者中肥胖人群和非肥胖人群接受髖關節置換術后的再次發病率，發現肥胖人群的再次發病率增加。這些研究都證明肥胖人群機械負荷過高，使骨關節炎患病率增加。

3.3 肥胖與骨質疏松癥和骨折

骨質疏松癥(osteoporosis, OP)是一種以骨量減少、骨組織結構遭到破壞、骨脆性增加和易于骨折為主要表現的全身骨骼疾病。體重過度增加使更多脂肪細胞填充于骨髓腔，對骨骼的機械刺激增加，導致人體骨質變薄、骨小梁數目減少，骨礦物質密度降低，增加了OP的發病率。Rikkonen等[40]對芬蘭女性進行25年的縱向研究發現，肥胖女性比正常體重女性的骨質流失更快，髖部骨折率更高。Crivelli等[9]通過雙能Х線骨密度檢測儀對絕經前和絕經后肥胖女性的全身、腰椎、髖部和前臂的骨密度進行檢測后發現，總皮下脂肪組織與股骨總密度呈負相關。提示內臟和皮下脂肪可能對絕經前和絕經后婦女的骨骼健康有害，嚴重肥胖增加錐體骨折的風險。孫玥等[41]通過對4～6周齡的小鼠進行飲食干預使小鼠脂肪含量增加，16周后觀察發現肥胖小鼠股骨遠端骨小梁變細且斷裂，分布稀疏且混亂，同時骨髓腔中有大量脂肪浸潤，骨骼結構遭到破壞。提示肥胖小鼠的骨質疏松和骨折風險率增加。

4 小結

綜上所述，脂肪組織和骨骼都由于能不斷產生和釋放細胞因子和激素，被稱為代謝活躍的器官。本文指出適度肥胖所增加的脂肪組織通過物理因素和生理因素對骨骼施加積極的影響，過度肥胖通過骨髓脂肪細胞的數量和代謝、炎癥、肥胖基因突變等因素影響骨代謝，導致成骨細胞減少，破骨細胞活性增強，最終導致骨量減少，易引發椎間盤退化、骨關節炎、骨質疏松癥和骨折等骨疾病。但由于文獻中可獲得的臨床研究數量較少，沒有足夠的對照，而且設計存在極大的異質性，因此無法系統地進行綜述。未來還需要進行更大規模的人體研究，且在研究過程中不僅要考慮受試者的肥胖程度，還要考慮他們的炎癥狀況、生活習慣、久坐行為等個人因素。