H型血管調控骨代謝防治骨質疏松癥的相關機制研究

游翔宇 王想福 葉丙霖 陳偉國 趙恒 張萬乾

1.甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730030 2.甘肅省中醫院，甘肅 蘭州 730050

骨質疏松癥是骨代謝失衡導致的以骨脆性增加、易骨折、骨量減低為特征的全身性骨骼系統疾病，其特點包括骨強度降低、骨微結構退化、密度變小、骨小梁數目減少等。這種疾病通常好發于絕經后的婦女身上，因此目前業內普遍認為雌激素水平的變化是引起OP發生的主要原因[1]。此外，有研究認為血管生成在骨形成中也發揮著重要作用。血管生成是指在骨骼發育、建模和重塑過程中，在原有血管基礎上形成新血管的過程。血管中的血液為骨組織提供必要的營養素、氧氣、生長因子和激素，極大地促進骨的形成。

1 H型血管的特點和功能

血管的構成相對復雜，其中內皮細胞在血管形成和增長過程中起著重要的調節作用。2014年，Kusumbe等[2]在進行動物實驗時發現骨的干骺端和骨膜下區域的毛細血管分布著一種亞型血管，由于該類血管對應于內皮粘蛋白(Emcn)和CD31的高表達，這些血管被稱為H型血管，其周圍存在大量以表達轉錄因子Osterix為主的骨祖細胞。此外，骨干內的竇狀血管在骨干骨髓腔中形成一個密集、高度分支的毛細血管網，因顯示CD31和Emcn的低表達，故被稱為L型血管。隨后其他學者在人體內找到了H型血管的存在[3]。富氧血直接與H型血管相連，然后血液繼續在干骺端和骨干之間的交界處形成L型正弦網絡，最終流入中央靜脈。同時，由于H型血管周圍聚集著大量的骨祖細胞，這些富含氧氣的血液為骨祖細胞的發育提供了充足的能量來源，骨祖細胞的增殖和分化也隨之加快，從而促進了轉錄因子Osterix的表達，對成骨細胞的產生起到極大地促進作用。

2 骨形成與血管的關系

骨血管可以調節骨的營養狀態。長骨的發育包括骨的建模和耦合的骨重建。在骨模型中，骨形成獨立于骨吸收發生，而骨吸收和骨形成在骨重建過程中耦合，以維持骨骼的動態平衡，這兩個過程都伴隨著血管的生成[5]。在骨微環境中，骨血管生成可促進成骨細胞分化，增強骨形成。而成骨細胞可以通過分泌VEGF以及FGF2等血管生成因子促進血管內皮細胞的增殖及分化，進而促進骨血管生成。王嵐等[4]從中醫“腎藏精，主骨”的理論，并基于CKD骨-血管軸病變腎精虧虛、脈絡瘀阻的共同病機，也證明了血管的建立與骨代謝之間存在著密切聯系。

3 H型血管及其相關因子與骨形成

骨生成和血管生成之間在空間和時間上的密切聯系被稱為“血管生成-成骨耦合”[6-7]，這種獨特的機制使得血管在生成的同時，可以幫助骨細胞形成。有研究表明，成骨細胞系和破骨細胞系細胞與內皮細胞之間存在分子串擾，從而促進血管生成。到目前為止，已經明確了幾個調節H型血管形成和成骨的因素。破骨細胞、成骨細胞、軟骨細胞和內皮細胞可以分泌誘導內皮細胞增殖、血管組裝和穩定的因子，如血小板衍生生長因子BB(PDGF-BB)和縫隙引導配體3(SLIT3)[8]。內皮細胞可以分泌促進血管組裝和穩定的因子，也可以促進骨形成，如缺氧誘導因子-1(HIF-1α)和血管內皮生長因子(VEGF)。

3.1 血小板衍生生長因子(PDGF)

PDGF是貯存于血小板α顆粒中的一種堿性蛋白質，是一種低分子量促細胞分裂素。PDGF-BB在促進各種類型的間充質細胞增殖和分化以促進血管生成和成骨方面起關鍵作用[9-10]。吸收性破骨細胞的未成熟前體細胞，是骨髓和外周血中PDGF-BB的主要來源[8]。Gao等[11]認為巨噬細胞/單核細胞可以在骨建模過程中分泌PDGF-BB，進而誘導骨膜衍生細胞表達并募集到骨膜表面，以支持成骨和H型血管形成。有學者發現這種機制在鼠體內也存在，這無疑為PDGF-BB促進H型血管和骨形成提供了證據。總之，PDGF-BB在血管生成和成骨過程中起著重要的調節作用。

3.2 縫隙引導配體3(SLIT3)

SLIT3是最初在中樞神經系統中被識別的3種縫隙配體之一，近來有研究[12,14]發現它也參與血管的生成，在促進H型血管的形成和骨的形成過程中扮演著重要角色。Xu等[13]研究發現，SLIT3可以借助其促血管生成因子的間接作用促進骨形成，從而增加H型內皮細胞的數量。另外，在多個成骨細胞系細胞中SLIT3的基因缺失時顯示H型骨骼內皮細胞減少且成骨細胞活性降低、骨形成減弱，這表明成骨細胞和H型內皮細胞之間存在相互的作用。此外，Kim等[14]也證實了SLIT3可以刺激成骨細胞到骨重建部位的建立和增殖，并促進成骨。SLIT3的具體作用機制目前還暫不十分明確，業內對SLIT3的作用機制看法也各不相同，但是在治療骨質疏松方面，SLIT3仍不失為一個有意義和價值的研究點。

3.3 缺氧誘導因子-1(HIF-1α)

缺氧誘導因子是一種轉錄因子，它可以控制生理性和病理性的新血管生成。成骨過程中的高代謝需要氧氣提供能量，而豐富的血管可以為成骨代謝提供能量，因此在需氧條件下，HIF-1α的生成和表達大大提高。Kusumbe等[2]證明HIF-1α是H型血管形成的重要催化劑。他們通過動物實驗發現在幼年小鼠中H型內皮細胞可高水平表達HIF-1α，而骨量較低的高齡小鼠中HIF-1α的表達水平相對較低。內皮細胞中缺氧信號的激活導致H型血管的數量增加，并增強了軟骨內血管生成和成骨。有學者[15]用甲磺酸去鐵胺促進HIF-1α的活性和穩定性，發現H型血管和成骨祖細胞和成骨細胞的活性與數量顯著增加，從而導致骨形成的增加。以上種種都表明，HIF-1α在調節H型血管中起著至關重要的作用，它可以將血管生成與成骨結合在一起，極大促進體內骨量的增多。

3.4 血管內皮生長因子(VEGF)

VEGF被認為是血管生成的主要調節因子，是骨骼疾病相關研究的一個重點內容。在軟骨內骨形成中，VEGF可促進軟骨的血管侵襲。在小鼠中，部分VEGF的丟失會導致骨髓血管的減少，而這與骨形成減少和肢體縮短相關。同時，高濃度的VEGF還可以增加破骨細胞聚集和骨吸收，導致骨量丟失。因此，VEGF的研究對于骨質疏松同樣意義重大。

4 H型血管與防治骨質疏松癥

借助于H型血管的某些特質，我們可以在臨床上對骨質疏松進行防治。有報道顯示用荷葉堿可以通過抑制MAPK和NF-κB信號通路來保護TRAP+破骨前細胞，從而維持PDGF-BB、SLIT3和HIF-1α等因子的濃度，促進H型血管的形成，進而防治骨量丟失。Lu等[16]發現激活關節軟骨細胞中雷帕霉素復合物(mTORC)的機械性靶點，從而刺激H型血管的形成，刺激軟骨下血管生成與成骨的耦合導致軟骨下骨硬化，可以形成骨贅。Gao等[17]研究發現應用川芎嗪局部給藥通過AMPK-mTORC-HIF-1α信號通路直接誘導H型血管形成，改善衰老小鼠的骨內穩態。Xu等[18]用低強度脈沖超聲通過增加脊柱融合過程中H型血管新生，提高成骨細胞數量從而促進脊柱融合。由此可見，通過作用于某個特殊靶點可以刺激H型血管的形成，從而促進成骨和減少骨流失。這對于骨質疏松患者來說無疑是一個巨大福音。

5 展望

對H型血管的描述可以加深我們對骨代謝更全面和細致的理解血管生成和成骨之間的相互關系。在幾種骨病的模型中，適當刺激H型血管的方法對骨病的治療是有效的。但是目前為止，對于H型血管和骨代謝之間更深層次的關系，以及中間因子的產生、去向以及具體的作用機制，尚不是十分明確。且目前對于H型血管的研究大多局限于試驗模型，驗證H型血管在人類骨質疏松中的作用尚需要進一步的研究。