圍生期常用治療對子代神經發育影響的研究進展

魏思萌 綜述 劉俐 審校

（西安交通大學附屬第一醫院新生兒科，陜西西安 710061）

大腦的發育過程受基因編程、表觀遺傳及環境等多種母嬰因素的影響，尤其在圍生期內發生的不同事件對大腦的發育進程有著深遠影響［1］。而隨著救治手段的不斷成熟，早產兒、高危兒的生存率也逐漸提高。這些提高存活率的關鍵治療或藥物是否會對腦發育帶來不利結果，尤其對早產兒的近遠期生存有怎樣的影響？本文全面綜述圍生期常用治療對神經發育影響的最新證據。

1 糖皮質激素

1.1 產前使用糖皮質激素

產前使用糖皮質激素（antenatal corticosteroid，ACS）可有效防治早產兒呼吸系統疾病，并對胎兒日后的神經發育起到重要作用［2］。目前國內外研究認可ACS可促進妊娠小于34周胎兒胎肺成熟，降低早產兒多種疾病發生率和病死率，并間接穩定其腦血流量水平，對神經系統有短期益處［3］。然而隨著研究的深入，ACS的潛在長期損害逐漸被關注，尤其對于晚期早產及足月產孕婦應用的影響仍有爭議。2013年一項研究發現應用單療程激素治療與健康足月兒不良神經系統發育結局相關，且這種關聯至少持續6～10年［4］。2020年芬蘭歷時11年的回顧性隊列研究也顯示，與未治療組對比，ACS治療組足月兒及早產兒在兒童期精神行為異常發生率增高（12.01%vs 6.45%）［5］。然而，加拿大最新隊列研究分析胎齡31～36+6周兒童的早期發展指數，結果顯示，ACS與兒童早期神經發育無關，且胎齡＜34周和晚期早產的兒童早期發展指數無差異［6］。因此，ACS對足月兒及晚期早產兒的長期神經危害仍需更多研究證明。

在影響機制方面，研究發現，ACS引起的危害可能是由于胎兒體內皮質醇的大幅增加引起應激反應，并通過激活ACS相關信號通路及下丘腦-垂體-腎上腺軸，進而影響大腦發育進程［7］。動物研究也表明，產前暴露于ACS可造成腦容量、海馬細胞密度減少，腦髓鞘形成延遲等，未來仍需了解產前暴露如何影響大腦發育、神經發育障礙，甚至成年期的健康［8］。

1.2 產后使用ACS

ACS主要用于防治早產兒支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD），其使用時機、持續時間、用量及應用種類均會影響與大腦中激素受體的最佳結合及作用效果［9］。目前研究中ACS的種類主要包括地塞米松、氫化可的松及新型吸入性布地奈德。既往研究及Meta分析已證明，生后早期（＜8 d）使用地塞米松可有效預防BPD，但易增加腦癱、神經認知障礙等遠期不良結局的發生，而延遲給予（生后7～14 d）地塞米松可使神經發育受損減少［10-11］。相比于地塞米松，早期給予氫化可的松對神經發育的不良作用可能更少。墨爾本一項Meta分析顯示，早期給予氫化可的松的早產兒病死率和腦性癱瘓發生率比地塞米松少［12］。但延遲氫化可的松治療的長期跟蹤數據仍缺乏，美國國家兒童健康和人類發展研究所正進行一項試 驗 （https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01353313），對出生胎齡＜30周并在生后14～28 d仍保持機械通氣的早產兒行氫化可的松治療，并觀察其長期神經發育情況，可進一步關注該研究結果。

相比于全身使用，吸入性布地奈德對治療BPD的安全性和有效性仍需研究。歐洲一項研究對早期（生后24 h內）接受吸入性布地奈德治療的嬰兒進行隨訪，結果顯示，布地奈德組和對照組患兒在2歲時的神經發育障礙發生率無差異，但布地奈德組的病死率較高［13］。在一項比較吸入性和全身激素治療的Meta分析中，2種治療方式在患兒認知、腦性癱瘓及死亡結局方面均無差異［14］。綜合來看，尋求最佳的治療方案對BPD早產兒的近遠期發育至關重要，關注吸入性布地奈德等新療法的研究也將為改進BPD防治方法提供新的參考。

2 抗生素治療

孕期母體感染易通過多種途徑引起新生兒生后神經認知障礙，而產前使用抗生素可以有效降低絨毛膜羊膜炎、新生兒感染、新生兒腦室內出血發生率［15］。目前，產前使用抗生素更多顯示出短期的有益影響，長期對神經發育的影響仍需隨訪。一項隨訪結果顯示，抗生素對胎膜早破新生兒的神經發育無顯著影響，而胎膜完整的嬰兒產前接觸大環內酯類抗生素可增加生后7年時腦性癱瘓的發生率［16］。馬拉維地區的研究也顯示，母親在孕期進行阿奇霉素預防治療，可減少子代13歲之前發育不良的發生率，并對神經認知無明顯影響［17］。另外，動物實驗提示，產前青霉素治療對子代神經發育具有性別差異，與雌性小鼠相比，雄性小鼠的神經社會行為明顯異常，這與大腦mRNA表達、腸道微生物群的改變密切相關，值得我們進一步關注［18］。

目前，嬰兒生后的抗生素使用較廣泛，但對神經發育的遠期影響仍缺乏證據。2019年一項研究將不同時間使用抗生素的嬰兒分類，并對其11歲前的神經認知發育進行隨訪。結果顯示，在生后6個月內首次接受抗生素治療的兒童神經認知和語言能力顯著降低，這可能與腸道微生物群的破壞并通過腦-腸-微生物軸進一步影響神經發育有關［19］。另一項動物實驗也印證了腦-腸軸的影響機制，并發現不同劑量的抗生素也對中樞神經系統有長期、性別依賴的影響，而益生菌的治療策略可能抵消早期抗生素對神經發育的有害影響，這也是未來的研究方向之一［20］。

3 硫酸鎂

產前給予硫酸鎂已證明是一種重要的神經保護措施，在國際較多指南中已推薦產前常規使用［21-22］。法國一項長達9年的前瞻性研究結果顯示，產前給予硫酸鎂可降低胎齡＜33周嬰兒2歲時的腦性癱瘓患病率［23］。最新研究也證明，產后硫酸鎂治療也可改善中重度圍產期窒息新生兒的短期神經系統結局，但在6個月時差異不明顯［24］。同時，2021年一篇綜述對過去10年的研究進行回顧，多數研究雖然表明硫酸鎂治療可改善神經預后，但到學齡期并沒有明顯益處。同時，這些研究也并未考慮不同體溫、性別的影響，這也提示，需要進一步的研究來確定硫酸鎂的作用是否有性別差異，以及對遠期神經功能的影響［25］。

目前有關的機制研究證明，硫酸鎂可能通過抑制IL-6等炎癥因子的產生，減少炎癥反應發生，并通過影響細胞外谷氨酸興奮性毒性，減少細胞凋亡。另外，鎂離子也可通過保證內皮細胞的正常功能，保護神經遞質的釋放［26-27］。動物實驗已證明，給予硫酸鎂可以減少少突膠質前體細胞的凋亡，并減少腦白質損傷和髓鞘脫失的發生，這也為探究硫酸鎂對腦發育保護的具體機制提供更多可能［22］。

4 非甾體抗炎藥

非甾體抗炎藥用于治療動脈導管未閉（patent ductus arteriosus，PDA），臨床主要使用吲哚美辛、布洛芬，近年也有對乙酰氨基酚的研究報道。吲哚美辛能夠有效拮抗前列腺素對血管的舒張作用，促進動脈導管的關閉［28］。早期研究證明，吲哚美辛可以減少極低出生體重兒腦室內出血的發生率及嚴重程度，而神經遠期影響則顯示出性別差異，治療組的男孩在學齡期的全量表智商值明顯優于未使用組，但女孩并無差別［29］。這提示吲哚美辛對不同性別早產兒腦發育的遠期作用及機制值得進一步研究。

與吲哚美辛相比，布洛芬不影響腦腸系膜及腎臟血流，腎功能損害、顱內出血等并發癥發生率低［28］。一項納入9項研究的Meta分析顯示，布洛芬治療可有效降低PDA的發生，但腦室內出血發生率與未治療組無差異，并沒有表現出明顯的神經保護作用［30］。2021年美國研究人員擬開展一項多中心隨機對照試驗，觀察早期使用布洛芬治療的早產兒隨訪2歲矯正年齡時的神經障礙發生情況，其研究結果值得關注［31］。對乙酰氨基酚作為治療PDA的新方法，Juuj?rvi等［32］對使用該方法治療的早產兒進行為期2年的隨訪，結果顯示，其神經發育水平與未治療組無差異。另一項歷經5年的隨訪研究也發現，對乙酰氨基酚治療后的長期不良神經發育結果少見［33］。目前，有關對乙酰氨基酚防治方法的安全性和有效性還需要進行更大規模的試驗。

5 吸入一氧化氮

吸入一氧化氮（inhaled nitric oxide，iNO）主要用于治療新生兒持續性肺動脈高壓，它可以選擇性調節肺血管張力，也是大腦血流和炎癥的關鍵調節因素［33］。內源性一氧化氮在發育中大腦的髓鞘化和腦損傷調節中發揮重要作用［34］。然而，外源性iNO對新生兒大腦發育的直接或長期影響仍然存在爭議，取決于劑量、治療時間、持續時間和疾病過程等各種因素［35］。最新研究表明，低劑量iNO可通過減少仔豬的神經元變性及小膠質細胞活化，改善炎癥反應，達到嬰兒神經保護的作用［36］。相反，高劑量iNO與自由基的產生和神經毒性有關，對大腦產生有害影響［37］。另外，針對既往隨機對照試驗的Meta分析顯示，iNO對腦室內出血、腦性癱瘓、神經發育或認知障礙的發生率無顯著影響，但因混雜因素較多，未來仍需更多的有力證據論證iNO使用的最佳方案［38］。

6 促紅細胞生成素

促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）可促進紅細胞的成熟及發育，主要用于早產兒貧血的防治。大量研究表明，EPO具有短期（神經營養、抗炎、抗凋亡）和長期神經保護作用（血管發生、神經遺傳）。瑞士一項臨床試驗中，早產兒在生后3 h、12～18 h和36～42 h內接受3次EPO治療，腦磁共振成像和追蹤掃描顯示，腦白質損傷較少，突觸連接有所改善［39］。相反，美國最新研究中，EPO治療嬰兒的彌散張量成像顯示突觸連接等無明顯改善，且這種影像改變并不影響長期神經發育結果。這可能是因為缺鐵影響突觸發生及髓鞘形成等，而不是EPO本身影響［40］。最新的Meta分析也表明，EPO改善早產兒神經發育的結果有較大異質性，未來仍需要考慮鐵缺乏等因素，獲取更多長期有效的隨訪數據［41］。另外，EPO對腦發育的作用機制研究顯示，EPO可以減少炎癥因子產生，改善損傷后少突膠質細胞的凋亡［42］。同時，EPO抑制多聚二磷酸腺苷-核糖聚合酶1的活化，從而減少小膠質細胞活化，降低腦白質損傷的發生［26，42］。

另外，EPO劑量與神經保護作用呈倒U型曲線，EPO過少或過多均會導致療效下降。2020年一項研究結果顯示，從出生后24 h至糾正胎齡32周對極早產兒進行大劑量EPO治療，并未減少其2歲時神經發育障礙或死亡的發生［43］。這提示我們，EPO給藥時間、劑量、頻次和總治療時間對神經發育的影響仍需進一步研究。

7 咖啡因類藥物

咖啡因類藥物是NICU的常用藥物之一，主要用于治療早產兒呼吸暫停。早期研究證明，枸櫞酸咖啡因有一定神經保護作用［44］。2019年最新研究對胎齡＜29周早產兒使用咖啡因干預并在矯正胎齡18～24個月隨訪評估神經發育情況，分為早期咖啡因干預（出生48 h內使用首劑）及晚期干預組（出生48 h后使用首劑）。貝利嬰幼兒發展量表結果顯示，早期干預組得分＜85分的比例明顯低于晚期組（認知評分13.4%vs 17.6%；語言評分33.4%vs 40.3%）［45］。另一項長期隨訪研究中，在18～21月齡時枸櫞酸咖啡因治療組的腦性癱瘓及認知障礙發生率均較未治療組減少，隨訪至5歲時認知障礙的發生率較18月齡時降低，但在2組間并無差異，而11歲時2組兒童學業和行為障礙的發生率并無明顯差異［46-47］。因此，枸櫞酸咖啡因呈現一定的長期益處，但使用的最佳劑量等仍待研究。Firman等［48］發現，對極早產兒早期使用高劑量的枸櫞酸咖啡因并未造成長期神經發育的異常。動物實驗也表明，高劑量咖啡因治療會影響大腦少突膠質細胞密度及樹突長度，從而產生一系列復雜影響，而這種變化是否持續存在并影響遠期神經功能尚需進一步驗證［49］。

8 肺表面活性物質

肺表面活性物質已廣泛應用于新生兒呼吸窘迫綜合征的治療，可顯著降低其病死率。早期相關的研究較多，結果顯示，肺表面活性物質治療組顱內出血、腦室周圍白質軟化的發生率相對于對照組并無增加［50］。對于遠期發育的影響，2002年一項Meta研究分析了過往13項隨機對照研究顯示，1歲時肺表面活性物質治療組的患兒輕度神經障礙的發生率較對照組低，而在2歲和學齡期時不再觀察到這種差異［51］。近年有關肺表面活性物質對神經系統遠期預后影響的證據較少，仍需關注。

9 亞低溫治療

新生兒缺氧缺血性腦病患兒留下遠期神經系統后遺癥的發生率較高，而亞低溫治療可以通過改善腦血管血流，減少再灌注損傷及炎癥反應，有效改善神經預后［52］。但需注意，亞低溫治療的應用對象、溫度控制、開始及持續時間等因素對治療的近遠期效果有重要影響［52］。回顧既往研究及綜述，治療在生后6 h內開始，并維持72 h在33.5℃，可有效減少中重度缺氧缺血性腦病患兒的神經系統損害，但其遠期影響仍需隨訪［53-54］。同時，復溫過程也可引起腦部血流動力學的波動，增加腦室內出血的發生［55］。因此要注意體溫的穩定性，制定最安全有效的治療方案是未來的方向。近年，研究者也在嘗試聯合使用床旁血流動力學監測及神經保護作用措施。研究顯示，亞低溫治療聯合抗細胞因子、EPO等具有協同治療作用，可通過減少缺血相關的血腦屏障功能障礙及細胞因子的表達，在大腦內發揮神經保護作用，這也為未來探索更多亞低溫聯合治療提供方向［56］。

10 其他治療

隨著醫療和技術的不斷進步，研究者發現更多藥物和治療方法可能對人類早產大腦有神經保護作用。目前有研究表明，臍帶結扎的延遲可以改善新生兒循環過渡、提高紅細胞容積、減少輸血需求及降低壞死性小腸結腸炎和腦室內出血的發生率，其長期神經影響有待研究［57］。除此之外，褪黑素、轉鐵蛋白及二甲雙胍等也被證明具有不同程度的神經保護作用，相關的隨訪研究也值得進一步關注［21］。

綜上所述，硫酸鎂、咖啡因、EPO等確實對人類早產兒的大腦表現出神經保護作用，但其作用有限。此外，尚需要更多研究來評估糖皮質激素、抗生素、非甾體類抗炎藥等是否可以在臨床中保護早產兒的神經發育并對其產生長期影響（表1）。同時，未來也會有更多的藥物、細胞新興療法可以對神經發育或腦損傷產生影響。即便如此，神經發育障礙的早期診斷和干預治療對促進早產兒的生長發育仍至關重要。我們仍需及早綜合判斷患兒的具體情況，制定最優化的治療方案。

表1 不同治療方法對新生兒神經發育影響的最新證據總結