中醫溫陽方治療乳腺癌化療患者療效的Meta分析

馬文靜，陳震霖，張碩，王苗，王紅艷，高甜甜，王璐

(1.陜西中醫藥大學，陜西 咸陽 712046； 2.北京中醫藥大學，北京 100029； 3.陜西中醫藥大學第二附屬醫院皮膚科，西安 712044)

乳腺癌是乳腺上皮細胞異常增殖所致，早期可有乳房腫塊、乳頭溢液、腋窩淋巴結腫大等表現，晚期常發生癌細胞轉移引起多器官病變，威脅患者生命安全[1]。據流行病學調查顯示，乳腺癌發病率在所有癌癥中位居第一[2]，在女性癌癥病死率中居首位[3]，且發病率有上升及年輕化趨勢[4]。與過去20年相比，近年來年輕女性的乳腺癌發病率增加了80%，漲幅是以往的1～1.5倍[5]。當前，手術和放化療是臨床應用最為廣泛的治療手段，然而化療藥物對細胞有非特異性毒性作用，在殺滅腫瘤細胞的同時，對人體正常胃黏膜細胞亦有損害，會造成惡心、嘔吐、腹痛、免疫功能低下等嚴重不良反應[6]。長期以來，中醫治療乳腺癌積累了豐富的經驗。有研究表明，中藥對乳腺癌化療患者有增效和減毒作用[7]，可明顯改善乳腺癌患者癥狀，增強患者對化療的耐受度[8-9]。在乳腺癌患者證型中陽虛類型較為多見[10]，臨床報道的方劑主要有陽和湯、陽和化巖湯、益氣溫陽方、益氣溫陽養血方等。但現有文獻報道的臨床隨機對照試驗存在樣本量較少、結局指標較分散、研究結果不系統等問題。因此，本研究采用Meta分析的方法系統評估溫陽方聯合化療治療乳腺癌的療效與優勢，從而更好地指導乳腺癌臨床用藥，為中醫藥治療乳腺癌提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1檢索策略 計算機檢索中國知網、維普、萬方、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、Web of Science、Blackwell-Synergy、Embase、MD Consult、Medline數據庫，搜集有關溫陽方治療乳腺癌化療患者的隨機對照試驗，檢索時間為建庫至2021年10月，文獻語種限定為中文和英文。中文檢索詞：“乳腺癌”“腫瘤”“溫陽”“補陽”“中醫”“陽和湯”“陽和化巖湯”“益氣溫陽方”；英文檢索詞：“breast cancer”“cancer”“Ruyan”“traditional Chinese medicine”“Chinese herb medicine”“wen yang”“warming yang”“yang he”。

1.2納入與排除標準

1.2.1納入標準 ①研究類型：公開發表的臨床隨機對照試驗，語種限定為中文、英文。②研究對象：乳腺癌患者診斷要求符合中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范、中國常見惡性腫瘤診療規范或美國病理醫師學會相關指南，不限定具體癌癥分型，年齡<80歲，不受性別、國籍、民族的限制。③干預措施：對照組僅采用化療，試驗組在對照組的基礎上加用具有溫陽作用的方劑，兩組化療藥物的周期、劑量相同。④結局指標：主要結局指標為有效率(判斷標準可為臨床療效、生活質量療效、活動能力療效)，次要結局指標包括血清腫瘤標志物[癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原(carbohydrate antigen，CA)125、CA153]、卡氏評分改善率、免疫指標(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、自然殺傷細胞)和不良反應(紅細胞減少數、白細胞減少數、血小板減少數、消化道不良反應)。

1.2.2排除標準 ①非權威期刊文獻；②動物實驗、個案報道、回顧性研究等；③設計不嚴謹、統計方法不恰當、測量結局指標的標準不準確或無有效結局數據的試驗；④研究對象為孕婦或合并其他系統疾病；⑤試驗組還采用了其他治療藥物或手段。

1.3文獻篩選與數據提取 兩位研究人員獨立使用Note Express 3.2.0和EndNote X 9.3.3軟件進行數據提取，最終對兩位研究員的篩選結果進行對比，若存在異議，交由第三方進行評估。資料提取內容如下。①研究的基本信息：研究的題目、研究者姓名、發表年份、發表的期刊；②研究特征：樣本數量(試驗組/對照組)、病例來源、性別、年齡、診斷標準、納入與排除標準；③干預措施：藥物的劑量、劑型、療程；④結局指標及測量方法；⑤其他相關數據。

1.4文獻質量評價 兩位研究員對所納入研究的原始文獻進行獨立、嚴格地系統評價，采用Cochrane偏倚風險評估工具進行方法學質量評價[11]。偏倚風險評價內容包括：①隨機序列的生成方式；②是否使用分配隱藏；③盲法的使用；④數據結果的完整性，是否存在失訪；⑤是否存在選擇性報告；⑥是否存在其他因素可能產生的偏倚。采用“高風險”“低風險”“不明確”來加以區分。“低風險”判定方法：隨機數字表法、分配隱藏法、盲法、完整的數據結果、無選擇性報告及無失訪。如果兩名研究人員對偏倚的判定存在分歧，必要時交由第三方評定。

1.5統計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行統計分析，二分類變量采用風險比(risk ratio,RR)，連續型變量用均數差(mean difference,MD)表示，各效應量均提供其95%置信區間(confidence interval,CI)，使用Q值、I2值檢驗判定異質性大小，當I2<50%或P>0.1時，表明各研究間無異質性，采用固定效應模型合并效應量；當I2≥50%或P≤0.1時，首先分析產生異質性的原因，若無法消除異質性則采用隨機效應模型合并效應量。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 兩位研究員使用數據庫初步檢索出相關文獻371篇，刪除重復的文獻后剩余248篇，瀏覽標題與摘要初步刪除229篇，閱讀全文后刪除9篇，最終納入10項[12-21]隨機對照試驗。所有試驗進行了嚴格、無差別的系統評價，試驗均在中國進行。文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2納入研究基本特征 納入的10項[12-21]試驗共691例患者，試驗組347例、對照組344例。其中溫陽方劑包括陽和湯、陽和化巖湯、益氣溫陽方和益氣溫陽養血方4種方劑，均為水煎劑。因加味陽和湯是在陽和湯的基礎上通過增加一種或幾種藥物變化而來，加味陽和湯中的溫陽藥物的組合與陽和湯無差異，而且目前沒有加味陽和湯明確的組成定義，所以本研究將加味陽和湯與陽和湯視為同一種具有溫陽作用的方劑。詳細信息見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3偏倚分析結果 本研究納入的10項試驗均報道了隨機分組，有4項[13-14，16-17]使用了隨機數字表法為“低風險”，有1項[21]按入院順序隨機分組為“高風險”，其余5項未表明隨機方法，因其試驗中對兩組患者一般資料(年齡、病程、病理分型)評估結果顯示差異無統計學意義(P>0.05)，所以判定為“低風險”。僅有1項[20]采用雙盲，其余9項均未報道盲法。10項試驗均未報道分配隱藏。在其他偏倚方面，由于10項試驗均未提及對研究方案是否進行注冊，且本研究納入的試驗均為中文，未檢索到符合標準的其他語言文獻，故增加了風險偏倚的可能，

所以其他偏倚判定為“不確定”。有2項[14，16]試驗前后樣本量報道不一致，但因其在試驗中標明了退出試驗人數，并在結局數據中刪減了樣本量，所以將這2項的選擇性報告偏倚按照“低風險”處理。具體見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風險率

2.4Meta分析結果

2.4.1有效率 共有8項[12-13,15-17,19-21]試驗報道了有效率。其中有5項[12-13,16,19,21]采用陽和湯聯合化療，2項[17，20]采用陽和化巖湯聯合化療，1項[15]采用益氣溫陽養血方聯合化療。各項研究間異質性較小(P=0.45，I2=0%)，采用固定效應模型進行合并分析。結果顯示，試驗組臨床療效優于對照組(RR=1.62，95%CI1.30～2.02，P<0.000 1)。見圖3。

圖3 兩組乳腺癌患者有效率比較的森林圖

2.4.2腫瘤標志物 有3項[15,17,20]試驗報道了治療前后的腫瘤標志物，根據腫瘤標志物不同分為CEA、CA125和CA153三個亞組，其中有2項[17,20]采用陽和湯化巖湯聯合化療，1項[15]采用益氣溫陽養血方聯合化療。各項研究間異質性較大(P<0.000 01，I2=99%)，故采用隨機效應模型進行合并分析。結果顯示，治療后，試驗組患者的CEA、CA125和CA153水平均低于對照組(MD=-2.08，95%CI-4.08～-0.09，P=0.04；MD=-13.10，95%CI-14.31～-11.89，P<0.000 01；MD=-7.81，95%CI-11.86～-3.76，P=0.000 2)。見圖4。

2.4.3卡氏評分改善率 有4項[12,16,18-19]試驗報道了治療前后卡氏評分的改善率，其中有3項[12,16,19]采用陽和湯聯合化療，1項[18]采用益氣溫陽方聯合化療。各項研究間異質性較小(P=0.86，I2=0%)，采用固定效應模型進行合并分析。結果顯示，試驗組患者卡氏評分改善率高于對照組(RR=1.59，95%CI1.17～2.17，P=0.003)。見圖5。

注：CEA為癌胚抗原，CA為糖類抗原

圖5 兩組乳腺癌患者卡氏評分改善率比較的森林圖

2.4.4免疫指標 有4項[14,17-18,20]試驗報道了患者治療前后的免疫細胞水平，根據免疫細胞指標不同分為CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、自然殺傷細胞5個亞組，其中有1項[16]采用陽和湯聯合化療，2項[17,20]采用陽和化巖湯聯合化療，1項[18]采用益氣溫陽方聯合化療。各項研究間異質性較大(P<0.000 01，I2=98%)，采用隨機效應模型進行合并分析。結果顯示，試驗組患者CD3+、CD4+和自然殺傷細胞水平高于對照組(MD=10.00，95%CI5.18～14.81，P<0.000 1；MD=10.14，95%CI4.72～15.57，P=0.000 2；MD=2.94，95%CI0.76～5.12，P=0.008)；試驗組與對照組CD8+和CD4+/CD8+比較差異無統計學意義(P>0.05)。見圖6。

圖6 溫陽方對化療患者免疫指標的影響森林圖

2.4.5不良反應 有7項[12-14,16-17,20-21]試驗報道了治療后患者的不良反應，依據不良反應不同分為紅細胞減少數、白細胞減少數、血小板減少數及消化道不良反應4個亞組，其中5項[12-14,16,21]采用陽和湯聯合化療，有2項[17,20]采用陽和化巖湯聯合化療。各研究間異質性較小(P=0.32，I2=11%)，采用固定效應模型進行合并分析。結果顯示，試驗組紅細胞、白細胞、血小板減少率及消化道不良反應發生率低于對照組(RR=0.63，95%CI0.45～0.89，P=0.008；RR=0.61，95%CI0.45～0.81，P=0.000 9；RR=0.55，95%CI0.41～0.74，P<0.000 1；RR=0.59，95%CI0.47～0.75，P<0.000 1)。見圖7。

圖7 溫陽方對化療中不良反應的影響森林圖

2.5發表偏倚 有效率的漏斗圖不對稱，表明樣本量較小或存在一定的發表偏倚。見圖8。

圖8 有效率的發表偏倚漏斗圖

3 討 論

乳腺癌屬于中醫“乳巖”的范疇，中醫認為乳腺癌的發生主要是由于人體陽氣虛損，推動、溫煦功能不足，導致寒凝、津停、痰結、血瘀，阻塞乳絡，從而形成乳房腫塊[22]。目前已有大量研究表明中藥對乳腺癌細胞的抑制能力顯著，如于蕾等[23]研究表明，中藥中的有效成分可使乳腺癌細胞發生G2/M期阻滯，從而抑制乳腺癌細胞增殖，達到抗乳腺癌的作用。靳金美等[24]試驗顯示，中藥能夠下調乳腺癌組織葡萄糖轉運體信使RNA蛋白的表達，降低乳腺癌細胞的葡萄糖攝取能力，提示中藥治療乳腺癌具有較高的可行性。

本研究結果顯示，試驗組療效優于對照組，腫瘤標志物水平低于對照組，且卡氏評分改善率、免疫指標均高于對照組，不良反應發生率低于對照組(P<0.05)。陽和湯、陽和化巖湯、益氣溫陽方和益氣溫陽養血方均具有溫陽散結的功效，其原理為《靈樞·百病始生》記載：“積之始生，得寒乃生，厥乃成積也。”本研究中腫瘤標志物、免疫細胞指標Meta分析異質性較大，考慮與干預的劑量、劑型不同有關，故采用隨機效應模型平衡每個研究的效應量。有研究表明，陽和化巖湯能阻斷乳腺癌細胞信號轉導通路[25]；馮磊[26]試驗得出，陽和湯在抑制乳腺癌細胞增殖、阻斷細胞因子表達和重塑免疫功能方面效果顯著。薛鵬[27]研究發現，益氣溫陽方可有效防治晚期腫瘤化療后骨髓抑制，提高化療后心率變異性，從而提高患者的體能狀態，增強對化療的耐受性。顧旭明等[15]研究發現，益氣溫陽養血方中多味中藥具有抗腫瘤作用，可明顯緩解患者的臨床癥狀，提高生存質量。上述研究表明，溫陽方對乳腺癌的預防和治療具有重要作用，同時也部分解釋了溫陽方抑癌的作用機制。

但本研究也存在一定的局限性：①納入研究數量少，患者的癌癥分型、病情嚴重程度、病程等不一致，可能影響研究結果的可靠性。②本研究未檢索到外文文獻，納入研究的試驗均在中國進行，存在因人種及地域導致偏倚風險的可能；多數試驗未使用盲法，存在一定的偏倚風險。③部分研究對試驗組使用的中藥方劑組成、劑量略有不同，不同研究使用的化療藥物也存在差異，無法進行臨床推廣。④納入試驗無后期隨訪，無法觀察癌癥轉移率和復發率。

綜上所述，與單純使用化療藥物相比，溫陽方不僅能夠顯著提高乳腺癌患者化療效果、增加患者對化療的耐受性，還能提高機體的免疫力、減少不良反應發生，對臨床用藥具有一定的指導意義。但由于本研究納入文獻較少，隨機對照試驗設計不完善，無長期隨訪記錄，存在一定的偏倚風險。未來研究應制訂嚴格的標準、納入更大規模的隨機對照試驗，觀察溫陽方對乳腺癌患者的遠期療效。