旋覆代赭湯加減聯合PPI治療胃食管反流病的Meta分析和試驗序貫分析

★ 俞赟豐 徐思琦 寧子柳 梁妍 吳娟 簡維雄（湖南中醫藥大學 長沙 410208）

胃內容物反流入食管產生的癥狀或并發癥，稱為胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）［1］。發病機制為黏膜保護力減弱和食管清除力下降，主要表現為食管下括約肌壓力降低、一過性食管下括約肌松弛過度［2］。主要臨床表現是反流、燒心，內鏡下可表現為食管黏膜破損［3］。治療目標為治愈食管炎，減輕癥狀，減少并發癥；治療方法為改善生活方式、藥物治療、內鏡治療、手術治療等［4-7］。內科治療以抑制胃酸和促進胃動力為主，臨床抑酸常用質子泵抑制劑或H2受體阻斷劑，促動力則以莫沙必利、多潘立酮等為主。

GERD相當于中醫內科學的吞酸、泛酸、吐酸、胃脘痛、嘈雜、反胃等范疇［8-11］。GERD多由情志、飲食、勞倦等因素失調，引起肝氣郁滯，上乘犯胃，或脾胃虧虛，胃氣不和，致痰飲阻止，氣逆上沖而為之。臨床較多辨證使用旋覆代赭湯隨證加減治療，并因復發率低、療效顯著、生活質量明顯提升等優勢，逐漸成為研究熱點，且尚未有公開發表的關于旋覆代赭湯聯合PPI應用于GERD的Meta分析。故本研究以旋覆代赭湯聯合PPI為觀察組（旋覆代赭湯聯用組），以PPI為對照組（西藥組），采用Meta分析的方法，對旋覆代赭湯聯合PPI應用于GERD的有效性和安全性進行評價，為該方案在臨床治療的應用推廣提供理論基礎和臨床依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索VIP、CNKI、WanFang、Pubmeb、Embase、The Cochrane Library數據庫，檢索國內國外公開發表的關于旋覆代赭湯加減治療胃食管反流病的隨機對照試驗，檢索時限均為建庫至2020年5月。

1.2 檢索策略

中文檢索式為：（旋覆代赭湯）AND（胃食管反流OR胃食道反流OR反流性食管炎OR返流性食管炎OR反流性食道炎OR返流性食道炎）。英文檢索式為：（Xuanfu Daizhe Decoction OR Xuanfu Daizhe Tang）AND（Gastroesophageal Reflux OR Gastric Acid Reflux OR Acid Reflux，Gastric OR Reflux，Gastric Acid OR Gastric Acid Reflux Disease OR Gastro-Esophageal Reflux Disease OR Gastro Esophageal Reflux Disease OR Gastro-Esophageal Reflux Diseases OR Reflux Disease，Gastro-Esophageal OR Gastro-oesophageal Reflux OR Gastro oesophageal Reflux OR Reflux，Gastrooesophageal OR Gastroesophageal Reflux Disease OR GERD OR Reflux，Gastroesophageal OR Esophageal Reflux OR Gastro-Esophageal Reflux OR Gastro Esophageal Reflux OR Reflux，Gastro-Esophageal）。

1.3 納入與排除標準

（1）資料類型：隨機對照試驗（RCT）；（2）納入對象：必須符合胃食管反流病的中西醫診斷標準［12-14］，且基線資料具有可比性；（3）干預策略：觀察組予旋覆代赭湯加減+PPI，對照組予PPI，兩組療程一致；（4）結局指標：臨床癥狀治愈率、胃鏡檢查治愈率、臨床癥狀總有效率或胃鏡檢查總有效率；（5）排除標準：①伴有嚴重心肝腎并發癥的胃食管反流病患者；②孕婦、兒童等特殊人群；③干預措施中涵蓋旋覆代赭湯以外的方劑。

1.4 文獻篩選

根據檢索條件獲得相關文獻，由兩位研究人員運用Endnote X9軟件依據納入標準獨立篩選文獻。首選剔除重復文獻，繼而閱讀標題和摘要篩除綜述、個案報道等文獻，然后下載和審閱全文確定最終納入文獻。期間如有爭議或無法獲取研究數據，則由第3位研究人員裁定。

1.5 資料提取

用預先設計的資料統計表進行統計，對象包括：第一作者、發表年代、性別比、年齡段、研究中心、觀察組樣本量、對照組樣本量、干預措施、總體療程、結局指標。

1.6 文獻質量評價

采用Cochrane協作的風險評估工具，依據隨機方法、分配隱藏、實施盲法、測量盲法、數據完整性、選擇性報告、其他偏倚七項指標，按高風險、低風險、不清楚三種等級對文獻質量進行評估。質量評價由兩名研究員獨立判斷，如有異議則由第三方裁決。

1.7 統計分析

采用Revman 5.3軟件進行Meta分析，二分類變量以相對危險度（RR）和95%置信區間（95%CI）為效應統計量，連續型變量以標準化均數差（SMD）和95%置信區間（95%CI）為效應統計量。采用Q檢驗和I2檢驗分析異質性，若Q檢驗P＞0.1且I2檢驗I2＜50%，提示研究間異質性較小，則選取固定效應模型（FE）分析：若Q檢驗P＜0.1或I2檢驗I2＞50%，提示研究間異質性較大，則選取隨機效應模型（RE）分析。采用TSA 0.9軟件進行試驗序貫分析，若累計Z值達到傳統界值和TSA界值，則提示校正后結果一致，可作為確切證據。采用Stata1 5.0軟件進行Harbord檢驗，若假設檢驗P＞0.1，則不存在顯著的發表偏倚。

1.8 證據質量評價

采用GRAD Eprofiler 3.6軟件對結局指標進行證據質量評價，減分因素包括研究局限性、不一致性、間接性、不精確性、發表偏倚，加分因素包括效應值、混雜因素、量效關系。進而根據證據質量，結合Meta分析結果判斷推薦強度。

2 檢索結果和基礎資料

2.1 文獻檢索結果

初檢出461篇相關文獻，經逐層篩選后，最終納入8個研究［11-18］，所有納入文獻均為中文文獻，包含患者638例，其實觀察組323例，對照組315例。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻檢索篩選流程圖

2.2 基本特征與質量評價

本項研究共納入8項臨床研究，基本信息見表1。納入研究經審核都符合RCT的要求，其中4項研究明確指出隨機方案，7項研究未明確隱藏方案，8項研究未明確描述干預和測量盲法，8項研究結局數據完整，8項研究均未發現選擇性報告。偏倚風險評估見圖2。

表1 納入研究的基本特征表

圖2 偏倚風險評估圖

3 Meta分析結果

3.1 臨床癥狀治愈率

共納入7項研究［15，16，18-22］。結果顯示：Q檢驗和I2檢驗提示研究間異質性較小（P=0.72，I2=0%），選取固定效應模型（FE）分析。結果表明，旋覆代赭湯加減聯合PPI治療胃食管反流病的臨床癥狀治愈率更高［RR=1.52，95%CI=（1.23，1.88），Z=3.85，P=0.0001］。見圖3。

圖3 旋覆代赭湯聯用組治療GERD臨床癥狀治愈率Meta分析的森林圖

3.2 臨床癥狀總有效率

共納入7項研究［15，16，18-22］。結果顯示：Q檢驗和I2檢驗提示研究間異質性較小（P=0.89，I2=0%），選取固定效應模型（FE）分析。結果表明，旋覆代赭湯加減聯合PPI治療胃食管反流病的臨床癥狀總有效率更高［RR=1.24，95%CI=（1.14，1.34），Z=4.97，P＜0.000 01］。見圖4。

圖4 旋覆代赭湯聯用組治療GERD臨床癥狀總有效率Meta分析的森林圖

3.3 不良反應率

共納入4項研究［16-18，21］。結果顯示：Q檢驗和I2檢驗提示研究間異質性較小（P=0.17，I2=43%），選取固定效應模型（FE）分析。結果表明，旋覆代赭湯加減聯合PPI治療胃食管反流病的不良反應率更低［RR=0.35，95%CI=（0.14，0.87），Z=2.26，P=0.02］。見圖5。

圖5 旋覆代赭湯聯用組治療GERD不良反應率Meta分析的森林圖

3.4 試驗序貫分析

采用TSA 0.9軟件進行試驗序貫分析，設定I類錯誤概率α=0.01，II類錯誤概率β=0.10，總樣本量為期望信息值，進行試驗序貫分析。設定臨床癥狀總有效率的觀察組陽性率為89.01%，對照組陽性率為72.45%，結果顯示累計Z值在第4項研究時穿過傳統界值和TSA界值和期望信息值，經過TSA校正與Meta分析結果一致，判定旋覆代赭湯聯用組的臨床癥狀總有效率高于常規西藥有確切證據，可及時終止相關研究，節省社會資源。見圖6。

圖6 旋覆代赭湯聯用組治療GERD臨床癥狀總有效率的序貫分析圖

設定I類錯誤概率α=0.05，II類錯誤概率β =0.20，總樣本量為期望信息值，進行試驗序貫分析。設定臨床癥狀總有效率的觀察組陽性率為3.75%，對照組陽性率為10.63%，結果顯示累計Z值穿過傳統界值但未穿過TSA界值，旋覆代赭湯聯用組的不良反應率低于常規西藥存在假陽性的可能，有待更多研究論證。見圖7。

圖7 旋覆代赭湯聯用組治療GERD不良反應率的序貫分析圖

3.5 發表偏倚

以觀察組事件數、觀察組非事件數、對照組事件數、對照組非事件數為依據，以臨床癥狀總有效率為對象，采用Harbord回歸法檢驗，結果顯示不存在顯著發表偏倚（P=0.10）。見圖8。

圖8 旋覆代赭湯聯用組治療GERD臨床癥狀總有效率的Harbord檢驗圖

3.6 GRADE評價

采用GRADE 3.6軟件評價證據質量，結果顯示臨床癥狀治愈率，臨床癥狀總有效率、不良反應率的證據質量均為低，結合Meta分析結果判斷3項指標的推薦強度均為弱推薦。見表2。

表2 證據質量評價表

4 討論

4.1 有效性和安全性分析

Meta分析結果顯示，旋覆代赭湯聯用組對比PPI組治療胃食管反流病的臨床癥狀治愈率和總有效率更高，不良反應更低。在有效性上，臨床癥狀總有效率更高，試驗序貫分析顯示校正后該結論依然成立，可作為確切證據。在安全性上，不良反應率的試驗序貫分析顯示還需大量研究證明其準確性。

4.2 理法方藥分析

GERD相當于中醫內科學的吞酸、泛酸、吐酸、胃脘痛、嘈雜、反胃等范疇，多由情志、飲食、勞倦等因素失調，引起肝氣郁滯，上乘犯胃，或脾胃虧虛，胃氣不和，致痰飲阻止，氣逆上沖而為之。常見證型包括：脾胃虧虛證、飲食停滯、肝郁化熱證，治療當辨證處以補益脾胃、消食導滯、清肝瀉火之法。臨胃虛氣逆痰阻證在臨床上較為多見，故常辨證予以旋覆代赭湯隨證加減治之。全方由降逆下氣是之旋復花和代赭石，降逆止嘔之半夏和生姜，補益脾胃之人參、大棗和甘草七味藥共同組成。方中以旋復花之苦溫降逆化痰止嘔；以代赭石之苦寒沉降下氣平沖；以生姜和半夏之辛溫溫中化痰，降逆止嘔，并制約代赭石之性寒以防苦寒敗胃；以甘草、大棗、人參之甘溫和胃補虛；甘草為果老兼調和之用；上7味相輔相成共寓降逆化痰，補虛和胃之效，適用于GERD屬胃虛氣逆痰阻者。

4.3 現代藥理學分析

近年來關于旋覆代赭湯治療胃食管反流病機制研究的動物實驗和細胞實驗結論主要有兩點：第一，旋覆代赭湯可通過抑制炎癥反應，改善食管黏膜炎癥。袁紅霞等［23］通過動物實驗研究指出旋覆代赭湯可顯著降低GERD模型大鼠的IL-6及TNF-α水平，黃棪等［24］通過細胞實驗研究指出旋覆代赭湯還可促進大鼠IL-1β水平的下降，以抑制炎癥反應，改善大鼠食管黏膜炎癥。第二，加強食管括約肌張力，減少食管下括約肌松弛。黃棪等［24］認為旋覆代赭湯能使5-羥色胺的表達增加，cAMP濃度增高，使細胞內Ca2+濃度升高，增加食管括約肌張力；代二慶等［25］指出旋覆代赭湯可引起食管黏膜NO水平下降，炎癥反應減輕，以減少食管下括約肌松弛；于強等［26］提出旋覆代赭湯可增加胃泌素的生成，以促進食管括約肌功能的恢復，增加食管括約肌的壓力，減少胃酸反流。

4.4 局限性分析

GRADE評價系統顯示，上述3個指標的證據質量為低，推薦強度均為弱推薦，提示本項研究具有一定的局限性：（1）各項研究的原始數據均來自中國，均為中文形式文獻，推斷存在一定的局限性；（2）樣本總量較小，缺乏大樣本研究數據，可能降低了結果的可靠性；（3）以胃鏡檢查治愈率、胃鏡檢查總有效率、復發率為評價指標的文獻均只有1篇，不足以進行Meta分析；（4）除鄧玉紅外的7項研究都未對隱藏方法采取描述，推斷具有選擇性偏倚可能性；（5）有8項參用研究都未對干預盲法和測量盲法采取描述，因此具有實施和測量偏倚的可能；（6）觀察組涉及旋覆代赭湯的藥物加減存在差異，對照組應用的西藥方案亦有不同，兩組的干預措施均未實現高度一致，影響了分析結果的可信度。

基于本項研究的局限性分析結果，往后開展的旋覆代赭湯治療反流性食管炎的RCT研究當注意以下幾點：（1）研究方案完善化：在制定臨床研究時必須充分結合隨機、隱藏、干預盲法、測量盲法等方法，并在論文報告中指明以何種具體形式實施了何種方法，以提高臨床試驗的質量和水平；（2）納入對象精細化：中醫學中存在同病異治的理論，同一疾病不同證型對應的最適方藥是不同的，因此在研究過程中需要盡可能實現納入對象精細化，將納入對象細化到某種疾病的某個證型，實現病-證-方的中醫臨床研究模式，提高研究的精確性；（3）干預措施一致化：基礎方的不同和藥物的加減差異都會影響到循證分析結果的可信度，因此在達到納入對象病-證精細化的前提下，要盡可能確保基礎方和加減法的一致，實現應用同一個方治療同一類人群的研究方案，提高研究結果的可信度。（4）增加胃鏡療效和復發率的研究：本項研究中，胃鏡檢查治愈率、胃鏡檢查總有效率、復發率等三個指標均只涵蓋1項研究，尚不足以進行Meta分析，未來開展臨床試驗時當注重胃鏡療效和復發率的研究，為循證用藥提供更多的臨床證據。

本項研究因受納入研究文獻的質量及數量的影響，上述結論還需大樣本隨機雙盲試驗的進一步驗證。