艾迪注射液聯合化療治療晚期非小細胞肺癌臨床療效及對患者免疫功能的影響

申文明 那興邦

肺癌中約85%為非小細胞肺癌[1]（non-small cell lung cancer，NSCLC）。藥物治療主要以含鉑類藥物為主的基礎化療，針對明確致癌驅動基因靶向治療，如EGFR-絡氨酸激酶抑制劑，間變性淋巴瘤激酶（ALK）、受體酪氨酸激酶（ROS1）等重排基因為靶點的藥物，以及免疫治療。治療目標以縮小腫瘤體積，延緩病情進展，提高生活質量等為主[2]。艾迪注射液由傳統中藥斑蝥、人參、黃芪、刺五加等經過現代工藝提取、加工制備而成，具有清熱解毒，消瘀散結功效[3]。其能抑制腫瘤新生血管形成，誘導腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞增殖等。對肝癌、肺癌、直腸癌等惡性腫瘤有很好臨床療效，能明顯延長患者的生存期，改善患者免疫功能[4]。本研究基于肺癌化療方案聯合艾迪注射液治療對患者炎癥指標、血清因子水平，以及免疫功能指標進行比較，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取浙江省寧波市鄞州區第二醫院2015 年4 月至2019 年10 月收治的120 例晚期非小細胞肺癌患者，男68 例，女52 例，年齡51～75（54.2±6.3）歲。采用隨機數字法隨機分為對照組和觀察組，每組60 例。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過（倫理批件號：NBYZ-2020-018），患者在知情、自愿的前提下同意參加本次臨床觀察研究，并簽訂知情同意書。

1.2 納入及排除標準 納入標準：（1）符合《中國常見惡性腫瘤診治規范》中NSCLC 診斷標準[5]；（2）功能狀態評分（performance status，PS）[6]0～2 分，預計生存期＞3 個月，至少1 個病灶直徑≥1cm，無重要器官功能障礙，血常規、肝腎功能指標基本正常；（3）患者無化療的禁忌證。排除標準：（1）合并感染類疾病、大咳血、胸腹水的患者且未得到控制者；（2）合并有其他惡性腫瘤、肺癌腦轉移和骨轉移患者；（3）合并嚴重的心、腦血管疾病，伴有肝腎功能不全的患者；（4）孕婦或哺乳期婦女；（5）伴有精神類疾病和智力障礙的患者。

1.3 治療方法 兩組患者在治療前均給與保肝、保護胃黏膜、止嘔、止吐、升白細胞、營養支持等對癥治療。對照組給與常規的化療方案，多西他賽（上海創諾制藥有限公司，批號20160218）60mg/m2+0.9%生理鹽水250mL，靜脈滴注，每周期第1 天靜滴；順鉑（江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20010743，批號20180325）25mg/m2+0.9%生理鹽水250mL，靜脈滴注，d1～d5。觀察組在對照組的基礎上，給予艾迪注射液（貴州益佰制藥股份有限公司，批號20180117）50mL，加入0.9%生理鹽水500mL 中，1 次/d，靜脈滴注。兩組患者均治療21d 為1 個療程?；颊咴诮邮苤委熯^程中每周對其血常規進行監測，每個周期結束前后對患者肝腎功能進行復查，CT 和MRI 評價臨床療效。治療中根據兩組患者治療情況給予增減用藥。

1.4 觀察指標（1）免疫指標：對兩組患者治療前后T 細胞亞群進行檢查，以評價免疫功能狀況。分別在治療前后抽取外周靜脈血，用流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+細胞率，以及CD4+/CD8+比例進行分析。（2）血液指標檢測：患者在治療前后采空腹靜脈血5mL，采用冷凍離心機3000rpm，離心10min。根據試劑盒（南京生物工程研究所）上操作，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）分別檢測基質金屬蛋白酶（MMP-9）、組織蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）、血管內皮生長因子（VEGF）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，采用透射免疫比濁法測定C-反應蛋白（CRP）含量。（3）生活質量評分：分別對兩組患者從個體生理、心理、社會功能三方面狀態進行評估[7]。（4）不良反應：參照WHO公布抗癌藥物不良反應分度為評價標準和分級，評價等級分為0～Ⅳ級，級別越高表明不良反應越嚴重[8]。觀察兩組患者在治療過程中出現骨髓抑制、肝腎功能損傷、貧血、惡心嘔吐等不良反應事件，并對出現的不良反應隨時進行監測、記錄。

1.5 療效標準[9]完全緩解（CR）：腫瘤完全消失，維持時間大于4 周，且未出現新病灶；部分緩解（PR）：腫瘤體積縮小50%以上，至少維持4 周，未出現新病灶。疾病穩定（SD）：腫瘤體積縮小小于50%或增大未超過25%；疾病進展（PD）：靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現新病灶。總有效率（RR）=（CR+PR）例數/總例數×100%。

1.6 統計學方法 應用SPSS 18.0 軟件進行統計分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，采用計數資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05 認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組晚期非小細胞肺癌患者一般資料比較 對照組男35 例，女25 例，年齡（55.8±8.5）歲；病理類型：鱗癌41 例，腺癌13 例，鱗腺癌6 例；TNM 分期[5]：ⅢA 期16 例，ⅢB 期30 例，Ⅳ期14 例。觀察組男33例，女27 例，年齡（51.5±4.6）歲；病理類型：其中鱗癌38 例，腺癌15 例，鱗腺癌7 例；TNM 分期：ⅢA 期14例，ⅢB 期32 例，Ⅳ期14 例。兩組患者年齡、性別、病理類型及臨床分期等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組晚期非小細胞肺癌患者近期療效比較 對照 組PR 26 例，SD 25 例，PD 9 例，總有效率43.33%（26/60）；觀察組CR 1 例，PR 36 例，SD 16例，PD 7 例，總有效率61.67%（37/60）。兩組近期療效比較，差異有統計學意義（χ2=0.651，P=0.038）。

2.3 兩組晚期非小細胞肺癌患者免疫功能指標比較兩組患者治療前CD3+、CD4+、CD8+細胞率，以及CD4+/CD8+比例比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。與對照組治療后比較，觀察組CD3+和CD4+水平無明顯差異（P＞0.05）；CD8+水平明顯降低（P＜0.05）；CD4+/CD8+比例明顯升高（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組晚期非小細胞肺癌患者治療前后T 細胞亞群比較（%，）

表1 兩組晚期非小細胞肺癌患者治療前后T 細胞亞群比較（%，）

注：對照組給予多西他賽+順鉑；觀察組在對照組基礎上加用艾迪注射液

2.4 兩組晚期非小細胞肺癌患者生活質量評分比較兩組患者在治療前生活質量評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后兩組患者生活質量均有所提高。與對照組比較，觀察組生活質量評分明顯提高（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組晚期非小細胞肺癌患者生活質量評分比較（分，）

表2 兩組晚期非小細胞肺癌患者生活質量評分比較（分，）

注：對照組給予多西他賽+順鉑；觀察組在對照組基礎上加用艾迪注射液

2.5 兩組晚期非小細胞肺癌患者血清VEGF、MMP-9、TIMP-1 水平比較 兩組患者治療前血清VEGF、MMP-9、TIMP-1 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組上述指標均明顯低于治療前（P 均＜0.05）。與對照組治療后比較，觀察組VEGF、MMP-9、TIMP-1 水平明顯降低（P 均＜0.05）。見表3。

表3 兩組晚期非小細胞肺癌患者血清VEGF、MMP-9、TIMP-1 水平比較（pg/mL，）

表3 兩組晚期非小細胞肺癌患者血清VEGF、MMP-9、TIMP-1 水平比較（pg/mL，）

注：對照組給予多西他賽+順鉑；觀察組在對照組基礎上加用艾迪注射液；VEGF 為血管內皮生長因子；MMP-9 為基質金屬蛋白酶；TIMP-1 為組織蛋白酶抑制劑-1；與本組治療前比較，aP＜0.05

2.6 兩組晚期非小細胞肺癌患者血清TNF-α 和CRP 水平比較 兩組患者治療前血清TNF-α 和CRP 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組上述指標均明顯低于治療前（P 均＜0.05）。與對照組治療后比較，觀察組TNF-α 和CRP 水平明顯降低（P 均＜0.05）。見表4。

表4 兩組晚期非小細胞肺癌患者TNF-α 和CRP比較（pg/mL，）

表4 兩組晚期非小細胞肺癌患者TNF-α 和CRP比較（pg/mL，）

注：對照組給予多西他賽+順鉑；觀察組在對照組基礎上加用艾迪注射液；TNF-α 為腫瘤壞死因子-α；CRP 為C-反應蛋白；與本組治療前比較，aP＜0.05

2.7 兩組晚期非小細胞肺癌患者不良反應比較 兩組患者在治療過程中常見的不良反應為骨髓抑制，貧血，肝腎功能損傷及消化道反應，消化道反應為惡心、嘔吐、腹瀉及食欲減退等，無治療相關性死亡。貧血、惡心嘔吐、腹瀉及消化道反應均為輕度。與對照組比較，觀察組的骨髓抑制、貧血、肝腎功能損傷、惡心嘔吐、乏力發生率明顯低于對照組（P＜0.05）。兩組脫發、腹瀉發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

NSCLC 治療重在早發現、早診斷、早治療，其預后與腫瘤分期和患者治療效果密切相關。艾迪注射液是天然藥用植物提取組方而成，斑蝥性辛、熱，具有破血逐瘀、攻毒蝕瘡的功效，其含有斑蝥素能阻滯腫瘤細胞有絲分裂，減少氧化應激反應，預防多藥耐藥[10]。人參性平、味甘，能恢復心臟功能，改善身體衰弱，增強機體免疫力[11]。黃芪味甘，性微溫，具有補氣固表、生津、利水消腫的功效，是抗腫瘤藥物中常見輔助藥。研究發現，其能抑制P21 蛋白和細胞周期蛋白表達，抗氧化應激，抑制腫瘤細胞增殖[12]。刺五加味辛，性溫，具有祛濕止痛、強筋骨、補腎安神等功效。研究發現，其能通過調節Bax 和P53 蛋白表達，抑制腫瘤細胞的增殖[13]。本研究結果顯示，聯合用藥近期療效觀察組總有效率為51.67%，明顯高于對照組的43.33%，提示聯合用藥能明顯提高NSCLC 患者近期療效。

表5 兩組晚期非小細胞肺癌患者不良反應發生率比較（例）

VEGF 為一種高度特異性的促血管內皮因子，VEGF 的過度表達與惡性腫瘤病程，轉移情況，腫瘤分期等有關[14]。MMP-9 可以通過釋放VEGF 以參與血管生成，可重塑細胞外基質動態平衡[15]。TIMP-1 能抑制類蛋白酶，又不使蛋白酶變性，其水平與肺癌的發生發展有密切的關系[16]。本研究顯示，與對照組比較，治療后觀察組VEGF、MMP-9、TIMP-1 水平明顯降低。提示聯合用藥能明顯預防腫瘤遠處轉移，有效抑制腫瘤侵襲。T 細胞亞群和NK 細胞在體液免疫調節中發揮重要作用，是衡量機體免疫功能的重要指標。本研究顯示，與對照組比較，觀察組CD8+水平明顯、CD4+/CD8+比例明顯升高。提示中藥對外周血淋巴T 細胞亞群水平有顯著影響，能夠促進機體免疫能力的恢復。本研究顯示，治療后觀察組在骨髓抑制、貧血、肝腎功能損傷、乏力等不良反應發生率方面明顯低于對照組，提示化療藥物聯合艾迪注射液能降低化療藥物所帶來的毒副作用，并且安全性高。

綜上可知，艾迪注射液聯合化療對晚期NSCLC近期療效確切，協調增強化療藥物療效，能改善患者生存質量，提高機體免疫功能，降低化療藥物不良反應，患者耐受性好。