兒童注意力缺陷多動障礙與支氣管哮喘相關性研究進展

金湯明 邵征洋 詹璐

注意缺陷多動障礙（ADHD）是一種以認知問題為特征的常見兒童精神障礙，對患兒身心健康、學業和甚至在以后工作產生明顯影響。2018 年有Meta 分析顯示兒童ADHD 患病率為5.6%[1]。ADHD 的病因和發病機制不清，目前認為是多種因素相互作用所致。近年研究發現，ADHD 與兒童支氣管哮喘有共病現象。支氣管哮喘是兒童最常見的慢性呼吸道疾病，國內有Mete 分析顯示2011—2018 年中國兒童哮喘患病率為3.3%（95%CI=2.7%～4.0%），與以往研究結果比較，患病率有所增長[2]。哮喘給患兒的學習、社交、情緒產生不良影響。雖有研究表明，哮喘與ADHD 關系密切，但仍有爭議。從臨床研究角度看，了解這兩種疾病的關聯有助于更好地了解ADHD 病因，并為ADHD 早期預防及治療提供新的方法，也可以更好地認識哮喘引起的兒童認知和行為問題。現就國內外兒童哮喘與ADHD 的關系及影響因素、相互作用的可能機制的相關研究進行綜述。

1 兒童支氣管哮喘與ADHD 相關性

關于兒童支氣管哮喘和ADHD 之間的關系一直是國內外研究的熱點。早年的研究認為兩者并不相關。2005 年Hammerness等[3]對140 名ADHD 女孩和122 名健康女孩作比較也發現ADHD 不會增加患哮喘的風險。但此研究樣本量較小，不具有代表性，且近幾年研究基本都認為兩者關系密切。2011 年Mogensen等[4]通過對大樣本的隊列研究顯示，與未患有哮喘的兒童相比，兒童8～9 歲若患有哮喘在13-14 歲時其父母報告患兒有多動沖動（HI）的風險幾乎增加了兩倍，但未發現和注意力缺陷（IN）有關，在調整性別、出生體重和社會經濟地位等變量和之前HI和IN 癥狀后，其相關性依舊顯著，但此項研究關于兒童ADHD 患病情況是由父母報告，可能存在回憶偏倚。2015 年Holmberg等[5]對20072 名9 歲或12 歲瑞典雙胞胎的隊列分析發現與沒有哮喘的兒童相比，患有哮喘的兒童患ADHD 的風險幾乎增加了兩倍，這種關聯不限于注意力不集中或多動癥的多動/沖動癥狀。反之，ADHD 的兒童患有哮喘的風險也會增加。2014 年Kwon[6]等對549 例ADHD 兒童研究發現有36.6%合并哮喘，相比于3564 例對照組兒童哮喘發病率為24.3%，在ADHD 組和對照組的Logistic回歸模型中，哮喘的相對危險度是對照組的1.60 倍。2020 年Kaas等[7]通過Meta 分析發現哮喘兒童患有ADHD 的可能性更大，反之亦然（OR=1.52，P＜0.001，I2=60%）。另有研究顯示，服用過抗ADHD 藥物的患者同時服用哮喘藥物的風險異常高，這些研究都可以說明哮喘和ADHD 之間的關系[8]。

此外，ADHD 與其他過敏性疾病也有聯系，Kwon等[6]發現ADHD 患者變應性鼻炎的患病率59.0%，而對照組為47.0%，在ADHD 組和對照組的Logistic 回歸模型中，變應性鼻炎的相對危險度是對照組的1.38 倍，但未發現和過敏性結膜炎，食物、藥物過敏等其他過敏性疾病有關。一項基于全國人口的隊列研究顯示，ADHD 還與特應性皮炎、過敏性結膜炎以及任何這一類疾病相關[9]。這些結果支持Pelsser等[10]的假設，即ADHD 發病可能有過敏因素。

2 影響支氣管哮喘與ADHD 共病的因素

2.1 哮喘的嚴重程度 支氣管哮喘根據臨床表現可分為急性發作期、慢性持續期和臨床緩解期三期，哮喘的急性發作期指突然發生喘息、氣促、咳嗽、胸悶。兒童支氣管哮喘急性發作期按病情嚴重，在≥6 歲的兒童可分為輕度、中度、重度和危重4 級，在＜6 歲可分為輕度和重度2 級。2020 年Machluf等[11]對1987—2010 年期間在一個招聘中心接受檢查的所有16～19歲北區新兵發現，無論是男性還是女性，ADHD 只見于中重度哮喘，輕度哮喘患者未出現ADHD 癥狀，這說明合并ADHD 與哮喘的嚴重程度有關。Holmberg等[5]發現哮喘和ADHD 的關聯程度隨哮喘嚴重程度（哮喘發作頻率）增加而增加。中度以上的哮喘常出現焦慮、煩躁，因呼吸困難、缺氧較嚴重而出現注意力不集中、多動沖動，這些癥狀也與ADHD 的核心癥狀相似。此外治療重度哮喘帶來的壓力也可對兒童產生心理影響。

2.2 性別因素 多項研究顯示，哮喘和ADHD 的關聯有性別差異，但結果不一致。Tsai等[12]研究發現與對照組相比，ADHD 組的哮喘患病率在男性高1.5 倍（95%CI=1.05～2.03）。而Holmberg等[5]研究發現，多動癥患者患哮喘的風險增加，在女性患者中關聯性更強。此外，男性和女性共病哮喘和ADHD 時發生ADHD 的癥狀有所不同。與僅患有多動癥的男孩相比，患有哮喘和多動癥的男孩表現出更高水平的軀體化和內化癥狀。與單獨患有多動癥的女孩相比，患有哮喘和多動癥的女孩表現出更高水平的多動/沖動、行為問題、焦慮和內化行為[13]。

2.3 睡眠障礙 國內外研究均表明哮喘患兒普遍存在睡眠問題[14]。哮喘慢性持續期的兒童常表現為難以入睡，入睡時感到焦慮與害怕，難以達到深度睡眠，導致睡眠覺醒次數多，睡眠效率低下。兒童正常睡眠結構和睡眠質量受損呈低效率睡眠使體力和精力不能恢復，覺醒后患兒的注意力、完成任務的計劃和執行過程均受影響，夜間覺醒次數和異常睡眠行為增多導致患兒表現為多動、沖動癥狀，與ADHD 癥狀相似[14-15]。這表明注意力缺陷多動障礙可由哮喘患兒的睡眠障礙引起，三者之間的關系密切。嚴雙琴等[16]研究發現學齡前兒童哮喘伴有睡眠障礙時，ADHD 癥狀的發生風險明顯增加（OR 值4.30，95%CI=3.06～6.04），學齡前兒童哮喘和睡眠障礙同時存在時，ADHD 癥狀的發生風險效應增加，其效應大于兩因素單獨存在時的效應之和，提示兩因素具有協同效應，且睡眠障礙對ADHD 癥狀的發生風險高于哮喘本身。但另有研究顯示過敏性鼻炎伴睡眠障礙時與ADHD有關聯，當支氣管哮喘伴睡眠障礙未合并過敏性鼻炎或沒有有過敏性鼻炎病史時，兩者并未與ADHD表現相關性，只有在支氣管哮喘合并過敏性鼻炎時ADHD 風險才升高[17]。表明睡眠障礙是否是影響支氣管哮喘和ADHD 相關性的因素還存在爭議，還需進一步研究。

2.4 兒童ADHD 與母孕期哮喘 兒童ADHD 不僅與自身哮喘有關，當父母患有哮喘尤其是母孕期患有哮喘時也可以增加兒童ADHD 患病率，2019 年Liu等[18]研究發現父母患有哮喘的兒童ADHD 的發病率增加，當父母都患有哮喘時，這種關聯更為顯著,而母親患哮喘與后代ADHD 的關聯性較父親明顯，這說明子宮暴露在這種關聯也可能起著作用。此前，Instanes等[19]對整個挪威人口使用Logistic 回歸模型分析顯示，母親在孕期有哮喘等過敏性疾病會增加后代ADHD 的風險，而Liu等[18]還發現母親在孕前、孕期和孕后哮喘發作均會增加后代哮喘風險，但和發作次數無關。一項對大規模且有代表性的人群研究顯示，父母使用哮喘和過敏性鼻炎藥物治療會增加后代使用ADHD 藥物的風險[8]。后續有基于人群的研究中觀察到兒童在子宮內暴露于β2AA 后患ADHD 的總體風險增加了30%，尤其是在妊娠中期或晚期，而母親在孕前而非孕期使用β2AA 使用的兒童患ADHD 的風險與僅在孕期使用β2AA 的兒童相似，此外，在母親有哮喘病史的兒童中，未觀察到母親使用β2AA 與后代ADHD 之間的關聯，這些結果表明，這種關聯更有可能是由于哮喘藥物治療的適應癥如哮喘，而不是哮喘藥物本身[20]。Liu等[18]也未發現孕期使用哮喘藥物與后代ADHD 有關聯。因此，上述研究認為哮喘母親在母孕期間繼續并堅持服用抗哮喘藥物，孕期停用抗哮喘藥物會引起哮喘復發，從而增加后代ADHD 的風險。此類研究的共同局限性在于病例組和對照組的錯誤分類，如母孕期是否使用抗哮喘藥物是基于在孕期是否被開處抗哮喘處方，而研究沒有說明病例組在購買藥物后是否服藥，未服藥的母親本應屬于對照組而被研究誤納入病例組。因此需要有研究更加嚴格劃分病例組和對照組，從而減少誤差。

3 支氣管哮喘和ADHD 相關性的可能機制

目前對支氣管哮喘和ADHD 相關性的具體機制還不清楚，我們根據哮喘和ADHD 的共同病理生理學改變來推測兩種疾病相關性的幾種可能機制。

哮喘的病理生理學表現為IgE 分泌過多，嗜酸性和嗜堿性細胞活性增加，白介素（IL）-4 和IL-5 介導的Th2 表達增加，調節性T 細胞介導的IL-10 分泌減少。因此，患有哮喘的兒童表現出促炎性細胞因子水平的增加，如肥大細胞衍生的IL-6 和腫瘤壞死因子（TNF）-α，它們可能通過血腦屏障，并影響涉及行為和情緒的神經免疫機制。此外，據報道，多動癥患者的腦脊液細胞因子水平介于強迫癥患者（以傾向于促炎細胞因子為特征）和精神分裂癥患者（傾向于抗炎細胞因子）之間，先天性促炎細胞因子TNF-β濃度升高，抗炎細胞因子IL-4、IL-2 和γ 干擾素水平降低[21]。另有研究發現IgE 介導的過敏反應導致Th2 通路活動亢進，IL-1、IL-6、TNF-α 等炎性因子濃度升高，這些細胞因子可透過血腦屏障，激活腦部的神經免疫通路，出現情緒、行為的異常，引起ADHD 相關的臨床表現[22]。因此，哮喘的免疫學反應可能是兩種疾病關聯性的可能機制。

多動癥兒童的高哮喘發病率可能與遺傳關聯，一些研究表明多巴胺受體D5（一種多巴胺D1 樣受體）的基因多態性，與ADHD 行為亞型相關，Mill等[23]發現ADHD 與二核苷酸重復序列D4S615 的一個等位基因有顯著的關聯，而這個二核苷酸重復序列位于DRD5 的131kb3′。哮喘通常被認為是Th2 型免疫反應。然而，最近的研究表明，Th17 型免疫應答在這一過程中也起著重要作用，樹突狀細胞在Ag 特異性細胞-細胞相互作用中釋放多巴胺到原始CD4+T 細胞，進而通過多巴胺D1 樣受體誘導Th17 分化，該過程廣泛參與哮喘的發展[24]。Zhu等[25]應用ASSET 進行全基因組交叉性狀Meta 分析，以確定與哮喘和ADHD 相關的基因位點，修剪后發現7 個位點與哮喘和多動癥顯著相關。最顯著的單核苷酸多態性為rs2025758（Pmeta=4.52×10-18，FDRasthma=1.29×10-14，FDRADHD=1.09×10-3），還發現了哮喘和多動癥共有的HLA 位點（前哨SNP:rs3117006，Pmeta=2.81×10-8，FDRasthma=6.61×10-7，FDRADHD=3.13×10-2）。因此，現有文獻似乎支持ADHD 和哮喘可能的共病，但這些多重機制之間的相關性尚未闡明。

海馬體是一個參與記憶形成的大腦區域，對于空間和情景長期記憶包括工作記憶的獲得、鞏固和檢索至關重要。海馬體對多種毒素敏感，包括皮質類固醇過量和缺氧。Carlson等[26]的一項控制總腦容量和人口統計學特征的線性回歸顯示，哮喘患者的總海馬體積、右側海馬體積和左側海馬體積顯著小于無哮喘人群，男性哮喘患者的總海馬體積比非哮喘男性小3.0%，而女性哮喘患者的總海馬體積僅比非哮喘女性小0.6%，因此這種相關性在男性中顯著，但在女性中不顯著。這些差異完全是由合并ADHD亞型相應的腦容量減少所驅動的，而注意力不集中ADHD 的海馬體積與對照組相比沒有顯著的差異。研究說明哮喘（男性）和ADHD 都與大腦結構差異有關（海馬體積變小）。因此，海馬體可能是哮喘和ADHD 的連接紐帶，這種聯系的具體機制尚待研究。

孕期哮喘與后代ADHD 之間的關聯與母體免疫激活有關。哮喘的特征是促炎狀態，有研究發現哮喘會在胎盤中引發炎癥反應，并可能激活胎兒中樞神經系統中大腦的常駐免疫細胞小膠質細胞[27]。胎兒小膠質細胞在神經發育過程中起著關鍵作用，包括軸突引導、突觸修剪和凋亡細胞的去除。激活的小膠質細胞會釋放促炎細胞因子和其他蛋白質，這些蛋白質在高水平時可能對神經元有毒，并有可能在敏感窗口期間破壞大腦發育，導致神經行為和認知障礙的風險增加。產前促炎狀態與ADHD 相關行為之間的關聯的臨床研究較少。在一項測量與ADHD 相關的生命早期炎癥標志物的人類研究中，在唯一一項測量早期炎癥標志物與多動癥相關的人類研究中，與同性雙胞胎相比，在大約9 歲時多動癥癥狀得分較高的雙胞胎在出生后5 天采集的血斑中的經胎盤獲得性肺炎球菌多糖14（PnPs14）抗體水平顯著較高[28]。

4 小結

綜上所述，盡管支氣管哮喘和ADHD 之間的相關性仍有爭議，但大部分研究認為支氣管哮喘可以增加兒童ADHD 風險，反之亦然。然而大多數對兩種疾病相關性的研究屬于橫斷面研究，這限制了研究哮喘和多動癥之間的作用方向的可能性。由于過敏性疾病與多動癥具有共同的病因，因此尚不清楚多動癥癥狀是否是支氣管哮喘的繼發癥狀。為了檢查ADHD 作為過敏性疾病的繼發癥狀，前瞻性研究比橫斷面研究更合適。對于兩種疾病關聯性的機制的認識尚且處于兩種疾病的共同病理生理學表現，兩者之間共病的具體機制尚待進一步研究。