76 例多發腫瘤患者的中醫癥狀分析及林勝友用藥規律分析

陳銀 許鳴 周玲名 黃挺 林勝友

多發性原發性惡性腫瘤（multiple primary malignant neoplasms，MPMNs）一詞由Warren 和Gates[1]首次在文獻中報道，世界衛生組織（WHO）將其定義為獨立的原發性多部位惡性腫瘤[2]。隨著現代癌癥篩查項目的推廣和治療方法的發展，第一原發腫瘤患者的存活率得到提升，加之總體癌癥發病率的增加，使得第二原發腫瘤的發病率也大大提高[3-5]，有研究顯示，患者第二原發腫瘤的發病終生風險高達33%[6]，其中多數是致命的，患者在經歷診斷、疾病和治療相關的不同程度的痛苦后，不僅生理機能堪憂，心理健康狀況也極差[7-8]。中醫藥對于癌癥患者的維持治療，病情的控制及穩定具有非常重要的意義，不僅能有效延長終末期的生存時間，還能明顯改善生活質量[9-11]。林勝友教授是浙江省名中醫，博士生導師，致力于各種疑難惡性腫瘤的治療并頗有成效。本研究旨在應用聚類分析及關聯分析方法，采集MPMNs 患者的中醫四診信息，探討MPMNs 的中醫證候分布規律與相關性，研究林勝友教授對MPMNs 患者的處方用藥規律，為臨床MPMNs 的辨證論治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017 年1 月至2021 年4 月期間就診于杭州市中醫院林勝友教授門診的MPMNs患者76 例，其中男33 例，年齡（67.42±11.31）歲，女43 例，年齡（61.37±11.91）歲。

1.2 診斷標準 MPMNs 指多種腫瘤可能以兩種或兩種以上不同部位的原發腫瘤、同一腫瘤的多種腫瘤的形式出現，或者以涉及多個部位的單一腫瘤的形式出現，其確切來源無法確定，它們也可能以兩種或多種不同形態腫瘤的形式出現在同一器官中[2]。參照國際認可的Warren 和Gates 的診斷標準[1]：（1）每個腫瘤必須有清晰的圖像和惡性腫瘤的組織學證實；（2）每個腫瘤必須在不同的地形位置上，并由健康的黏膜（同一區域的兩個腫瘤之間至少有2cm 的正常黏膜）隔開；（3）病變不能相互轉移。

1.3 納入和排除標準 納入標準：（1）符合MPMNs的診斷標準；（2）自愿參與研究并配合調查，并簽署知情同意的患者。排除標準：不符合納入標準、資料收集不全及不配合調查的患者。

1.4 研究方法 參照《腫瘤中醫診療指南》[12]、《中醫臨床診療術語》[13]，制定“腫瘤患者信息調查表”，采用橫斷面調查方法，收集患者一般信息、腫瘤情況及四診內容，結合專家意見判定證候分型；以《中國藥典》[14]2020 年版為標準，收集患者處方用藥。由2 人單獨錄入數據，制定Excel 表，進行數據分析。

1.5 統計學方法 應用SPSS 26.0 統計學軟件，計算四診信息和藥物的頻次和頻率，取癥狀出現頻率≥1%及藥物頻率≥30%的條目進行聚類分析，研究中醫證型的分布規律及用藥規律。應用SPSS Modeler 統計學軟件，選取支持度≥20%，置信度≥50%進行關聯分析，研究MPMNs 與性別、年齡的相關性；選取支持度≥20%，置信度≥80%研究藥物的關聯組合。

2 結果

2.1 MPMNs 四診高頻癥狀分析 將76 例患者的癥狀及方藥進行頻次分析，剔除出現頻率＜1%的癥狀，得出25 個高頻癥狀，各癥狀、體征及脈象具體見表1；選取頻率≥30%的藥物，得出24 個高頻藥物，具體內容見表2。

表1 76 例MPMNs 患者高頻癥狀分析表（頻率≥1%）

表2 MPMNs 高頻藥物分析表（頻率≥30%）

2.2 聚類分析 將25 個癥狀進行聚類分析，采用沃爾德方法，得樹狀圖（見圖1）。根據樹狀圖類目聚類結果，結合專業知識和專家臨床經驗，將結果分成四類，第一類：急躁、心煩易怒、心急、口干、口苦、口渴、舌紅、脈弦，辨為肝郁化火證；第二類：納差、神疲乏力、咳嗽、小便不利、大便干結難解，辨為肺脾氣虛證；第三類：低熱、潮熱、多汗、夜寐不安、氣短、氣急、舌邊紅，辨為氣陰兩虛證；第四類：大便稀軟、軀體疼痛酸脹不適、舌淡、苔薄、脈細、脘腹痛、脘腹脹滿不適、腹瀉、夜尿多、腰背酸痛，辨為脾腎兩虛證。

圖1 MPMNs 聚類分析樹狀圖

將24 個高頻藥物進行聚類分析，采用組間聯接方法，得出樹狀圖（見圖2），可分為四類：第一類：蒲公英、大血藤、木香、炒黃連、煨葛根；第二類：桑葉、桂枝、山藥、烏藥、姜半夏、枳實；第三類：柴胡、當歸、黨參、升麻、黃芪；第四類：吳茱萸、知母、酸棗仁、制遠志、炒白芍、茯苓、炒白術、甘草。

圖2 藥物聚類樹狀圖

2.3 關聯分析 將24 味高頻藥進行關聯分析，支持度指納入方藥中同時出現前后項的比例，反映規則的實用性和普遍性，置信度指前項出現時同時出現后項所占的比例，反映規則的確定性，以“木香-蒲公英”為例，兩者在納入處方中同時出現的比例是30.3%，有蒲公英出現的處方中100%有木香，應用關聯分析排列關聯度最高的藥對得出表3，反映了酸棗仁-制遠志、蒲公英-大血藤-木香-炒黃連、山藥-烏藥、黃芪-黨參-升麻-炒白術之間的強關聯性。根據表3、圖2 可得出核心藥物有酸棗仁、制遠志、木香、蒲公英、大血藤、炒黃連、黃芪、升麻、炒白術、山藥、烏藥、茯苓。

表3 藥物關聯分析表（%）

將MPMNs 與性別和年齡進行關聯分析，得出肺癌聯合其他惡性腫瘤與年齡在70～79 歲的患者相關性較高，且其與男性發病密切相關；乳腺癌聯合其他惡性腫瘤與年齡在50～59 歲的患者具有較高相關性，具體見表4。

表4 MPMNs 與性別、年齡關聯結果（%）

3 討論

肝郁火旺型大多與情志有關。大量研究報道癌癥患者多有焦慮、抑郁等情緒障礙[15]，加之MPMNs會加重心理健康狀況[7，16]；乳腺癌作為女性發病率最高的惡性腫瘤，在乳腺癌聯合其他惡性腫瘤的證型分布規律中，肝郁火旺型高達42.1%，肝氣郁結，氣機不調，則津液輸布不暢，肝郁化火，凝練成痰，痰瘀互結，入絡乳巖[17]。50～59 歲的女性患者多處于圍絕經期，從表4 可得，其與乳腺癌聯合其他惡性腫瘤的強規則可能與更年期綜合征激素水平下降及情志不暢有很大原因。

肺癌作為我國發病率最高的惡性腫瘤，肺癌聯合其他惡性腫瘤的發病率也較高，在本次研究中，包含肺癌的MPMNs 患者高達32 例，其中肺脾氣虛型占31.3%，久病咳喘，肺氣虛損，子病及母，脾氣虛弱而運化無源，加重氣虛；從表4 可以發現，男性及70～79 歲的患者與肺癌聯合其他惡性腫瘤有強規則，可能多與群體長期吸煙及年老體虛等因素有關。

隨著治療方式的發展，各種放化療及靶向免疫的應用，在提高腫瘤患者生存率的同時也帶來了很多不良反應，一般認為放化療歸屬“火毒”范疇，耗氣傷陰而致氣陰兩虛[8]；MPMNs 患者較單發腫瘤患者接受更大劑量的放療或化療，多表現為氣短氣急、潮熱盜汗，強烈的不良反應很大程度降低了患者生活質量。

癌癥是一種慢性疾病，且因為第一原發腫瘤存活率的提高，第二原發腫瘤發病率的增長，MPMNs的病程更為長久。病情日久，遷延不愈，傷及脾腎而致脾腎兩虛。在本研究中，隨著年齡的增長，占比最高的是脾腎兩虛型，年長而先天之本衰微，腎陽虛衰，無以溫化脾陽，則脾運化失常，脾為后天之本，脾虛及腎，兩者相互影響，終致脾腎俱衰，臨床多表現為腹脹腹瀉、腰背酸楚、夜尿頻頻。

通過藥物分析可以發現，林勝友教授治療MPMNs 的用藥規律大致可分為四類，第一類藥物理氣和胃，解毒止痛，從表1 可以發現MPMNs 患者多有胃腸功能紊亂，表現為腹脹腹痛、大便無規律，這與患者接受更多抗腫瘤治療導致的胃腸道為痕反應有關，根據表3 的強關聯性，林勝友教授自擬加味香連丸調節患者胃腸功能；第二類藥物中，桑葉宣肺通上焦，半夏、枳實行氣和中焦，山藥、烏藥的高相關性化裁縮泉丸平補三焦之氣，配伍桂枝溫通之性，林勝友教授治療肺癌合并其他惡性腫瘤患者多宣肺補氣，行氣理氣；第三類藥物化裁補中益氣湯，健脾補中，益氣養血，辨證MPMNs 患者中肺脾氣虛及脾腎兩虛型，治療多補中益氣湯為基礎方，運用黃芪、黨參、升麻強關聯性藥對，固護自身正氣，對抗腫瘤邪氣；MPMNs 患者多夜寐不佳，且病久耗氣傷陰，運用第四類藥物滋陰健脾，寧心安神。

圖3 藥物復雜網絡情況

圖4 乳腺癌聯合其他惡性腫瘤證型分布

圖5 肺癌聯合其他惡性腫瘤證型分布

此外，本次研究因病例數的限制，存在一定局限性，在納入病例中，肺癌聯合其他惡性腫瘤及乳腺癌聯合其他惡性腫瘤的例數相對較高，具有分析意義，其他惡性腫瘤相關性MPMNs 例數較少，不具有相關意義，因此未做列表提及。

綜上所述，多發性原發性惡性腫瘤的中醫證型大致可分為肝郁火旺型、肺脾氣虛型、氣陰兩虛型及脾腎兩虛型。MPMNs 的疾病種類繁多且治療復雜，但遵循中醫同病異治、異病同治的原則，林教授治療MPMNs 患者辨證論治，隨證加減，為MPMNs 的臨床診治提供了進一步的參考和指導意義。本研究通過聚類分析，初步歸納了MPMNs 的四診及辨證分型，結合林勝友教授的用藥規律，為進一步規范MPMNs的中醫證候診斷及辨證論治提供了參考。