基于數據挖掘中醫治療輸卵管性不孕用藥規律研究

雷蕾 徐哲昀 丁彩飛

輸卵管性不孕（tubal infertility，TI）約占女性不孕的25%～35%[1]，是女性不孕最主要的原因之一。TI 的常見病因包括炎性疾病史（闌尾炎、盆腔炎）、異位妊娠史、宮腔操作史、結核病史等。通過機械性阻塞、輸卵管積水、盆腔粘連等病變影響輸卵管的結構和功能，最終致使輸卵管不能正常地運輸配子和受精卵而引起不孕。近年來，對于TI 的治療逐漸被愈發成熟的輔助生殖技術替代[2]，但中醫治療TI 仍有其優勢。本研究通過頻數分析、系統聚類、關聯規則分析等研究方法進行數據挖掘，探究近年中醫治療TI 用藥規律。

1 資料與方法

1.1 數據來源 以“輸卵管性不孕”、“輸卵管炎性不孕”、“輸卵管阻塞性不孕”分別搭配“中醫”、“中藥”為檢索詞，檢索時間范圍為2000 年1 月1 日至2021 年9月30 日，發表在中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網、中國生物醫學文獻數據庫中的文獻，逐篇查閱。

1.2 納入標準（1）治療對象均為行子宮輸卵管造影或宮腔鏡或腹腔鏡檢查診斷為TI 的臨床患者；（2）僅納入經統計學方法證明有效的中藥復方，即總臨床病例≥30，治療組療效優于對照組；（3）治療組僅使用一張中藥處方。

1.3 排除標準（1）重復發表的文獻；（2）綜述文章、動物實驗、個案報道等；（3）無明確結局指標，或療效不確切，或無相應對照組的文獻；（4）以針灸、灌腸、中成藥等為主要治療方式的文獻。

1.4 文獻篩選與數據錄入 分別由兩名研究者獨立篩選文獻，并將符合標準的中藥處方信息錄入到Excel 2010 表中，相互校驗后建立數據庫。

1.5 數據規范 以《中華人民共和國藥典》[3]為標準，對中藥名稱進行規范化處理，如“田七”規范為“三七”，“紅藤”規范為“大血藤”；同一藥物因炮制方法不同而功效不同者分別計入，如生姜、炮姜。再結合《中藥學》[4]，規范功能分類和性味歸經，如“微寒”統一為“寒”。

1.6 統計學方法 應用Excel 2010 軟件對納入中藥進行頻次分析；應用SPSS 25.0 軟件中的Pearson相關性算法對高頻藥物進行系統聚類分析；應用IBM SPSS Modeler18.0 統計軟件的Apriori 算法對高頻藥物進行關聯規則分析。

2 結果

2.1 高頻藥物分析 經過文獻篩選，共納入中藥復方111 首，涉及136 味中藥，累計總頻數1363 次。使用頻次≥9 次的藥物有41 個。這些藥物累計使用頻次1130 次，累計占藥物總頻次（1363 次）的82.91%，其中使用頻率最高的三位藥依次是赤芍、當歸、丹參，見表1。41 味高頻藥功效屬類中以活血化瘀居多，清熱藥和補虛藥次之，見表2。

表1 中醫治療輸卵管性不孕高頻藥物統計

表2 中醫治療輸卵管性不孕藥物主要功效

2.2 藥物性味與歸經 對高頻中藥的性味歸經進行統計分析，結果顯示四氣以寒、溫為主，平性次之，見圖1A；五味以苦、辛為主，甘味次之，見圖1B；歸經以肝經為主，脾經次之，見圖1C。

圖1 中醫治療輸卵管性不孕高頻藥物性味歸經雷達圖

2.3 聚類分析 對41 味高頻藥物進行系統聚類分析，得出譜系圖，見圖2。共得出5 組藥物組合：（1）莪術、三棱、皂角刺、王不留行、蒲公英、白芍、牛膝、夏枯草、枳殼、地龍、桃仁、紅花、連翹；（2）牡丹皮、黃柏、延胡索、川芎、小茴香、續斷、當歸、香附；（3）敗醬草、大血藤、薏苡仁、丹參、路路通、赤芍、甘草；（4）沒藥、乳香、三七、黨參、澤蘭、雞血藤、黃芪、穿山甲、益母草；（5）桂枝、茯苓、枳實、柴胡。見圖2。

圖2 中醫治療輸卵管性不孕高頻藥物系統聚類譜系圖

2.4 關聯規則分析 按支持度20%、置信度80%、最大前項數2、提升度≥1，對41 味高頻藥物進行關聯規則分析，共獲得14 條常用藥物組合，按支持度由高到低排序，見表3。

表3 中醫治療輸卵管性不孕常用藥物組合（）

表3 中醫治療輸卵管性不孕常用藥物組合（）

3 討論

根據TI 的發病特點及臨床表現，可歸屬于中醫“不孕”“無子”“斷緒”“帶下病”“婦人腹痛”“癥瘕”等疾病范疇。中醫文獻對輸卵管的詳細記載首見于朱丹溪·《格致余論》：“子宮……上有兩歧……一達于左，一達于右。”許潤三、蔡小蓀、劉亞嫻等[5-8]現代名家根據經絡學說，解剖及功能，將輸卵管歸于廣義胞脈范疇，并提出“胞脈閉阻”的核心病機，且以“瘀、熱、濕、寒、虛”等夾雜為病。

本研究從頻數分析得出，高頻藥物中，以活血化瘀藥居多、清熱藥與補虛藥次之。出現次數最多的前三味藥極具代表性，依次為赤芍、當歸、丹參。赤芍在分類上屬清熱藥，能清血分實熱，又可散瘀血留滯，尤其是深層次的瘀血，以及緩解因瘀血阻滯引起的疼痛。研究表明[9]，赤芍具有抗血栓及穩定微循環、抗炎、抗病毒等作用，故可改善盆腔血供，減少因炎癥反應導致的組織纖維化。當歸屬于補血藥，味甘而重，然其氣輕而辛，又能行血，故補中有動，行中有補，誠血中之氣藥。丹參雖屬活血化瘀藥，然功效頗多，可活血祛瘀、調經止痛，涼血消癰，清心除煩。古云“一味丹參飲，功同四物湯”。然丹參本身并無補血功效，實為以通為補。

本研究發現，41 味高頻藥物多半歸于肝經，其次為脾經；五味又以苦、辛兩味為主，甘味次之；藥性以寒、溫占大多數，且分布平均，其余以平性藥為主。符合該病“瘀、熱、濕、寒、虛”夾雜之病機。中醫經絡理論，足厥陰肝經“環陰器”循行、“過小腹”，足太陰脾經“上膝股內前廉，入腹”，故輸卵管之病，可從肝、脾論治。肝藏血，主疏泄，喜條達而惡抑郁。《內經》言：“肝欲散，急食辛以散之，用辛補之”,“脾苦濕，急食苦以燥之”。辛味藥能行能散，活血化瘀、理氣行滯藥多以辛味為主。苦能燥能泄，清熱燥濕、利水滲濕藥多以苦味為主。辛開苦降，氣機得調，道路得暢。

系統聚類分析得出5 組核心藥物組方，其中1～4組均以活血化瘀為主，但每組的側重點各有不同。第1 組藥重于通絡軟堅散結。輸卵管近端阻塞約占TI的10%～25%[10]，阻塞原因有盆腔炎或內異灶引起的纖維化，輸卵管結核鈣化灶，峽部結節性輸卵管炎，部分間質部阻塞可能是粘液栓、不規則碎片和子宮輸卵管口痙攣造成的假性梗阻[2]。藥理研究證明，莪術、三棱具有明顯的抗組織纖維化作用[11-12]，同時還可縮小內異灶，皂角刺[13]、桃仁、紅花等活血藥均可抗凝、抑制血小板聚集，夏枯草、蒲公英、地龍等[14-16]對免疫系統有雙向調節作用。故對于“胞脈閉阻”者，以莪術、三棱等破血消積，桃仁、紅花、牛膝活血化瘀，王不留行、地龍等通絡行血，皂角刺、夏枯草、蒲公英、連翹等軟堅散結，白芍濡養經脈以解痙。此組方長于通絡散結，并為各種原因導致的輸卵管阻塞提供了用藥思路。第2 組藥重于疏肝理氣。延胡索、川芎、香附皆疏肝解郁之品，小茴香辛溫入肝腎，散寒行氣止痛。多項臨床研究[17-20]提示，氣滯血瘀證是TI 的主要證型。婦人易憂思多慮，情志不暢，則氣機郁結，血行受阻，胞絡不通，影響受孕。許潤三[21]臨證創立的“通絡湯”即以宣達郁滯的四逆散為主方。班秀文[22]主張治宜遵《內徑》“疏其血氣，令其條達”之旨，疏肝養血，導滯通脈。第3 組藥重于清熱解毒利濕。輸卵管積水多由感染引起，急性起病者或見輸卵管積膿。持續存在的積水作為一個潛在病原灶的同時，又會因機械性沖刷、胚胎毒性作用、子宮內膜容受性降低等導致不孕[23-24]。中醫認為，該病乃感受邪毒，熱毒壅盛，瘀阻胞宮，“血不利則為水”，水濕停聚，熱、瘀、濕相互搏結而日久不愈。故選用清熱解毒，活血利濕之品治之。薏苡仁清熱利濕排膿，大血藤、敗醬草逐瘀消腫止痛，丹參、赤芍清熱涼血，路路通利水通絡，甘草補虛又清熱解毒，從源頭出發來治療。第4 組藥重于補氣養血。久病耗傷氣血，氣虛無以行血又加重瘀滯，故用黃芪補益元氣，黨參補氣養血，雞血藤補血活血。第5 組藥可看作桂枝茯苓、枳實柴胡兩組對藥，此組藥善通調氣機。桂枝辛甘化陽，通營衛，茯苓淡滲利濕，二者相伍，瀉中有補，桂枝助茯苓通陽化氣以散水，調動氣機轉運，故能生津液，開腠理，滋水源，補脾健胃。柴胡辛散，透達郁邪，疏利氣機，枳實辛開散結，下氣行滯，二者合用，和解與攻下并行，氣機升降得調，正所謂“大氣一轉，其氣乃散”。

關聯規則分析中，關聯度最高的是三棱、莪術，這一藥對出自清代姚俊《經驗良方》中的三棱丸，主治血滯經閉腹痛之癥證，現代醫家在肝、胃、腎系疾病中多有發揮。余關聯規則為活血化瘀藥與補血藥或清熱藥的配伍，這也體現了現代醫家論治TI 時扶正與祛邪并用的理念。

本研究通過對有效復方的臨床研究文獻進行數據挖掘，初步得出現代中醫治療TI 以活血化瘀為基礎治則，同時結合現代診療手段，審證求因，追本溯源，辨證施以疏肝解郁、通絡散結、清熱解毒、利濕排膿、益氣補血等法，為臨床用藥提供參考。