行非體外循環冠狀動脈旁路移植術患者發生術后心房顫動的影響因素：分類器模型構建及隨訪結果

王云濤，李少珂，張娜娜，劉怡雪，王立成

術后心房顫動（postoperative atrial fibrillation，POAF）是非體外循環冠狀動脈旁路移植術（off-pump coronary artery bypass grafting，OPCABG）后常見的并發癥，發病率可達13%～40%，多見于術后第2～4天，并以第2天發病率最高［1-3］。雖然大部分POAF持續時間短，能夠在短時間內轉復為竇性心律，但是仍可能增加多種不良事件，如腦卒中、出血、感染、充血性心力衰竭、腎衰竭、呼吸衰竭、心臟驟停等。此外，POAF可延長住院時間，增加患者住院費用，使術后30 d和6個月死亡率增加2倍［4-6］。盡管目前已經制定了POAF的治療指導方針，但其結果并不理想，POAF的發病率在過去幾十年中并沒有降低［4，7-8］。因此，預防和管理POAF仍面臨重大挑戰。目前POAF的發病機制尚未完全清楚，可能涉及多種病理生理機制。既往研究認為，多個因素可能與POAF發生相關，包括年齡、高血壓、糖尿病、吸煙史、肥胖、左心室擴大、左心功能不全、慢性腎衰竭等［1］。然而多數文獻僅分析了這些因素與POAF的臨床相關性，如果能夠建立一種可以根據風險因素預測POAF發生情況的模型更具有臨床意義。因此本研究基于邏輯回歸（Logistic regression，LR）和K近鄰算法（K-nearest neighbors，KNN）兩種機器學習的方法構建分類器模型，并將其用于預測行OPCABG患者發生POAF的情況，以期為臨床預防和治療POAF提供更多的依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2016年4月至2018年4月在鄭州市第七人民醫院行OPCABG的患者289例為研究對象。納入標準：（1）患者術前經冠狀動脈造影術明確冠狀動脈重度狹窄（狹窄率≥75%）；（2）行單純OPCABG；（3）術前無心房顫動病史。排除標準：（1）合并凝血功能障礙；（2）合并甲狀腺功能障礙；（3）合并心臟瓣膜病及其他心臟畸形；（4）既往有心臟手術史或起搏器植入史。根據納入和排除標準最終入選202例患者。

1.2 POAF診斷標準［9］既往無心房顫動病史；心臟手術后至出院期間心電監護顯示：P波消失，f波代之，頻率為350～600次/min，QRS波節律絕對不規則，RR間期不均勻；持續時間超過30 s。

1.3 資料收集 收集患者的年齡、性別、NYHA分級（Ⅱ級/Ⅲ級及以上）、吸煙史、飲酒史，是否合并高血壓、糖尿病、急性心肌梗死、右冠狀動脈狹窄、頻發房性期前收縮或房性心動過速、腎功能不全，術前是否服用β-受體阻滯劑、他汀類藥物，手術時間、術中移植血管數、術后氣管插管時間，術前及術后心臟超聲檢查結果〔包括左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室收縮末期內徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、左心室舒張末期內徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心房前后徑（left anterior and posterior atrial diameter，LAAP）〕。

1.4 隨訪 隨訪12個月，截至2019-04-30。兩組患者術后3、6、12個月門診隨訪時進行心臟彩色超聲檢查，記錄術后12個月全因死亡及主要不良心腦血管事件（major adverse cardiac and cerebrovascular events，MACCE）的發生情況。MACCE包括心源性死亡、心肌梗死、腦卒中及重復再血管化治療。

1.5 統計學方法 應用SPSS 22.0統計學軟件及Python 3.9.6的sklearn和matlibplot軟件包進行數據分析。所有樣本（n=202）按照3∶1的比例利用sklearn包的train_test_split函數隨機分割為訓練集（n=151）和測試集（n=51）。對訓練集的數據進行單因素分析及多因素Logistic回歸分析，測試集數據主要用于分類器模型精度的驗證。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法；計量資料均不滿足正態分布，以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-whitneyU檢驗。分類器模型通過Python語言的sklearn庫構建，數據集標準化采用StandardScaler函數，模型優化采用GridSearchCV函數，其中LR分類器通過LogisticRegression函數擬合回歸方程，KNN分類器利用KNeighborsClassifier函數建模，繪制PR曲線和ROC曲線以檢驗預測效能。兩種模型測試集的準確度通過其混淆矩陣獲得，準確度=（真正例+真反例）/（真正例+真反例+假正例+假反例）。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 POAF組與非POAF組患者臨床資料比較 本研究202例患者中發生POAF 40例，發生率為19.8%。訓練集151例患者，其中非POAF 121例（非POAF組）、POAF 30例（POAF組）。兩組性別、吸煙史、飲酒史、合并糖尿病者占比、術前服用他汀類藥物者占比、手術時間、術中移植血管數、術后氣管插管時間、術前LVEF、術前LVEDD、術后LVESD、術后LAAP比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組年齡、NYHA分級，合并高血壓、急性心肌梗死、右冠狀動脈狹窄、頻發房性期前收縮或房性心動過速、腎功能不全及術前服用β-受體阻滯劑者占比，術前LVESD、術前LAAP、術后LVEF、術后LVEDD比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 非POAF組與POAF組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between non-POAF group and POAF group

2.2 行OPCABG患者發生POAF影響因素的多因素Logistic回歸分析 以行OPCABG患者是否發生POAF為因變量（賦值：否=0，是=1），以單因素分析中差異有統計學意義的項目為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、合并高血壓、合并急性心肌梗死、合并右冠狀動脈狹窄、合并頻發房性期前收縮或房性心動過速、合并腎功能不全、術前服用β-受體阻滯劑、術前LAAP、術后LVEF是行OPCABG患者發生POAF的影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 行OPCABG患者發生POAF影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors of POAF in patients undergoing OPCABG

2.3 分類器模型的構建 分類器模型的最終優化參數如下，LR：C=0.01，class_weight=None，penalty=12；KNN：k=11，weights=uniform。PR曲線分析結果顯示，LR、KNN分類器模型F1得分分別為0.75和0.50，見圖1。ROC曲線分析結果顯示，LR、KNN分類器模型預測行OPCABG患者發生POAF的曲線下面積分別為0.94〔95%CI（0.85，1.00）〕和0.86〔95%CI（0.73，0.97）〕，見圖2。LR分類器擬合的回歸方程為：ln〔PPOAF/（1-PPOAF）〕=0.107×年齡+0.092×合并高血壓+0.052×合并急性心肌梗死+0.057×合并右冠狀動脈狹窄+0.104×合并頻發房性期前收縮或房性心動過速+0.084×合并腎功能不全-0.097×術前服用β-受體阻滯劑+0.053×術前LAAP-0.056×術后LVEF-0.318。若PPOAF＞0.5，表示該患者可能發生POAF，若PPOAF≤0.5即表示該患者可能不會發生POAF。測試集數據根據回歸方程構建混淆矩陣，兩種模型預測行OPCABG患者發生POAF的準確度分別是0.922和0.882，見圖3。

圖1 LR、KNN分類器模型預測行OPCABG患者發生POAF的PR曲線Figure 1 PR curves of LR and KNN classifier models predict POAF in patients undergoing OPCABG

圖2 LR、KNN分類器模型預測行OPCABG患者發生POAF的ROC曲線Figure 2 ROC curves of LR and KNN classifier models predict POAF in patients undergoing OPCABG

圖3 LR、KNN分類器模型預測行OPCABG患者發生POAF的混淆矩陣Figure 3 The confusion matrix of LR and KNN classifier models predict POAF in patients undergoing OPCABG

2.4 術后隨訪 術后3個月完成隨訪201例，術后6個月完成隨訪195例，術后12個月完成隨訪185例。非POAF組和POAF組術后3、6、12個月LVEF分別高于本組術前升高，LVESD、LVEDD和LAAP分別較本組術前降低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3、4。術后12個月POAF組共隨訪36例，維持竇性心律28例，心房顫動復發8例，心房顫動復發率為22.2%。術后12個月POAF組患者MACCE發生率高于非POAF組，差異有統計學意義（χ2=5.043，P=0.025），見表5。

表3 非POAF組手術前后心臟彩色超聲指標比較〔M（P25，P75）〕Table 3 Comparison of cardiac color Doppler ultrasound indexes before and after operation in non-POAF group

表4 POAF組手術前后心臟彩色超聲指標比較〔M（P25，P75）〕Table 4 Comparison of cardiac color Doppler ultrasound indexes before and after operation in POAF group

表5 兩組患者術后12個月MACCE發生情況〔n（%）〕Table 5 The incidence of MACCE at 12 months after surgery in two groups

3 討論

本研究結果顯示，OPCABG患者POAF發生率為19.8%。多因素Logistic回歸分析結果顯示，年齡增加、合并高血壓、合并急性心肌梗死、合并右冠狀動脈狹窄、合并頻發房性期前收縮或房性心動過速、合并腎功能不全、術前LAAP增大是行OPCABG患者發生POAF的危險因素，術前服用β-受體阻滯劑和術后LVEF是行OPCABG患者發生POAF的保護因素。年齡增加是行OPCABG患者發生POAF的獨立危險因素，與既往研究結果相同［3-5，9-11］。衰老過程導致心肌纖維丟失、心房纖維化，脂肪浸潤及膠原沉積增加，特別是竇房結附近，進而導致心房的電生理特性發生變化，容易發生電脈沖傳導障礙［3，5，12-13］。上述干擾，可能是導致POAF啟動和維持的原因。此外，細胞異常也可能導致老年性心房顫動的發生，如老年患者心房肌細胞動作電位持續時間延長。此外，高血壓可導致腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活、增加兒茶酚胺的分泌、增強炎性反應、促進循環血容量失調及神經內分泌功能紊亂，導致心肌電活動不穩定［14］，引發POAF。急性心肌梗死對POAF的影響可能是其發生能夠增加全身炎性反應。全身炎性反應、缺血、再灌注導致氧化應激，產生促炎分子，導致內皮細胞和白細胞活化，釋放還原性輔酶Ⅱ、氧化酶、亞硝酸鹽，生成氧化物和活性氧［6，8-9，15-18］。右冠狀動脈狹窄使竇房結動脈血流中斷或減少，引起竇房結缺血，導致房內傳導延遲，誘發POAF。腎功能不全導致血肌酐升高引發的“心腎綜合征”也參與了POAF的發生［19］。LAAP增大會導致心肌重構或心肌纖維化，還可引起廣泛的電生理變化，包括晚期復極延長、早期復極縮短、興奮性增加，容易發生頻發房性期前收縮或房性心動過速等房性心律失常，而心律失常又加重心房重構，引發POAF［20-22］。β-受體阻滯劑是第二類抗心律失常藥物，是心臟手術患者使用最廣泛的預防性藥物。許多研究將CABG前應用β-受體阻滯劑作為一級建議［6，11，23-24］。術后LVEF越高，即術后心功能越好，患者發生POAF的風險越小。本研究202例患者被分割為訓練集和測試集，平衡了非試驗因素帶來的誤差。通過訓練集構建了LR并得到回歸方程。測試集數據構建混淆矩陣，兩種模型的準確度分別是0.922和0.882。這展示了模型的高預測效能，對臨床預測POAF具有重要價值。

本研究隨訪12個月，兩組術后3、6、12個月LVEF分別較本組術前升高，LVESD、LVEDD和LAAP分別較本組術前降低，這肯定了手術效果，表明OPCABG后長期隨訪患者心臟結構及功能得到一定改善，但POAF組心房顫動復發率為22.2%，術后12個月POAF組MACCE發生率高于非POAF組，提示POAF對身體健康的長期危害明顯，而POAF的預防和遠期治療仍是一大難題。

綜上所述，行OPCABG的患者POAF發生率較高，年齡、合并高血壓、合并急性心肌梗死、合并右冠狀動脈狹窄、合并頻發房性期前收縮或房性心動過速、合并腎功能不全、術前服用β-受體阻滯劑、術前LAAP、術后LVEF是行OPCABG患者發生POAF的影響因素。在臨床實踐中應重視預防PDAF的發生，及時改善心、腎等重要臟器功能。本研究構建了可預測POAF發生情況的LR、KNN分類器模型。基于機器學習的方法應用于臨床實踐具有重要意義，尤其是有望輔助醫師為實施該類手術的患者術后康復提供最佳的診療方案。但本研究僅為本院單中心的研究結果，隨訪過程中可能會存在一定的偏差。本研究計劃后期納入更多的患者，以更多的樣本量檢測分類器模型的穩定性，以期達到最佳的預測效能。

志謝：感謝鄭州市第七人民醫院心血管疾病及藥物研究室孟祥光博士對部分數據的統計分析！

作者貢獻：王云濤進行文章的構思與設計，資料整理，論文撰寫，統計學處理；王云濤、李少珂、王立成進行研究的實施與可行性分析；王云濤、張娜娜、劉怡雪進行資料收集；王立成負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。