腸道菌群與心房顫動的關系及其可能機制

朱浩東，陳嘉偉，肖宜超

心房顫動（以下簡稱房顫）是臨床最常見的持續性心律失常，在全球范圍內房顫患病率約為0.5%，我國房顫患病率約為0.77%，且隨著年齡增長房顫發病率急劇升高［1］。目前，房顫的發病機制尚未完全闡明［2］，但近年來腸道菌群對房顫的影響受到了臨床關注［3］。本文主要綜述腸道菌群與房顫的關系及可能機制，以期為房顫患者的治療提供一定思路。

1 腸道菌群與房顫的關系

腸道菌群具有明顯的多樣性和個體差異，其對人體免疫、代謝、結構和神經系統功能的調控作用類似。腸道菌群失調在房顫早期即已發生，且隨著房顫發生發展其呈現出動態變化。房顫患者腸道菌群豐度變化趨勢類似［4-5］，但不同類型房顫存在一定的菌群獨特性［6］。房顫患者腸道中豐度增加的菌群總體表現出更強的炎癥效應，而豐度下降的菌群則具有抗炎和心血管保護作用。如正常人群腸道內產生的丁酸可通過抑制核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）而表現出強大的抗炎作用，但這些產丁酸的腸球菌在房顫患者體內明顯減少［7-8］。其他豐度改變的腸道菌群與心血管系統或炎癥的關系詳見表1。

表1 房顫患者腸道菌群豐度變化與心血管系統疾病或炎癥的關系Table 1 Association between variations of intestinal flora abundance and cardiovascular system disease or inflammation in AF patients

綜上，筆者推測在陣發性房顫和持續性房顫患者中豐度變化類似的腸道菌群可能與房顫發生有關，而豐度變化具有特異性的腸道菌群可能負責促進房顫的發展和惡化。

2 腸道菌群與房顫相關可能機制

目前，主流觀點認為腸道菌群失調對心血管的影響與其代謝產物有關，如膽酸、油酸、短鏈脂肪酸（short-chainfatty acid，SCFA）、氧化三甲胺（trimetlylamine oxide，TMAO）和脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等［31-32］，其或與機體炎癥反應相關，或是心血管疾病的危險因素［4］。

2.1 LPS LPS進入機體后的最主要效應是促炎，這也是其影響房顫的主要機制。研究發現，房顫患者血漿中高水平LPS是其發生主要心血管事件的危險因素［32］；高齡個體房顫風險增加可能與其體內產生LPS的革蘭陰性菌明顯增多有關［33］。

盡管上述研究證實，LPS是房顫的危險因素，但由于炎癥反應涉及的信號通路廣泛，LPS影響房顫的機制尚未完全明確。ZHANG等［33］研究發現，LPS可促進心房中NLRP3炎癥小體表達，并通過IL-1β等下游因子促進心房纖維化，從而增加房顫發生風險。LPS誘導的炎性巨噬細胞可通過分泌IL-1β而抑制心肌細胞內L-型鈣通道蛋白α1C亞基表達，縮短心房有效不應期，促進房顫發生發展［34］。綜上推測，LPS-NLRP3-IL-1β-L型鈣通道通路可能是腸道菌群失調影響房顫發生發展的關鍵機制，但仍需要進一步研究證實。

2.2 TMAO 食物中的膽堿在腸道中可被菌群代謝為TMA，TMA吸收進入肝臟后代謝生成TMAO。有研究表明，房顫患者糞便中的膽堿含量減少且腸道菌群中三甲胺合成相關酶表達明顯上調［6，35］，而表達這些酶的細菌包括真細菌、梭型芽孢桿菌和大腸埃希菌等［10］，在房顫患者腸道中呈增多趨勢。

TMAO影響房顫發生發展的機制包括炎癥反應和自主神經反應，其炎癥反應通路與LPS類似，可提高NLRP3炎癥小體表達［36］并激活下游通路。此外，TMAO還可引起心臟自主神經活動增強并使心肌電生理穩定性增加。有研究者對犬模型心房自主神經叢局部注射TMAO后，其心房自主神經的興奮水平明顯提升，心肌電生理不穩定性增加，心肌有效不應期明顯縮短，進而促進房顫發生［37］。TMAO的上述作用由p65-NF-κB通路介導，與SCFA的抗炎效果相拮抗［37］。但值得注意的是，近期有研究發現，人體血漿TMAO水平與房顫發生風險并無明顯關聯，而其前體物質膽堿可明顯增加房顫的發生風險［38］，推測這可能是因為TMAO對房顫的誘導作用并不明顯，其主要作用在于促進房顫發展。因此，目前TMAO對房顫的影響尚存在爭議，需要進一步明確TMAO在房顫發生及發展中的具體作用與機制。

2.3 其他 ZUO等［35］、PAPANDREOU等［38］研究表明，房顫患者的糞便與血清樣本中共有27種代謝產物含量發生了變化，其中CDCA含量明顯升高。與LPS和TMAO相似，CDCA也具有激活NLRP3炎癥小體的能力［5］；血漿膽堿、甜菜堿水平也可能影響房顫的發生［38］；此外，腸道菌群降解碳水化合物產生的SCFA可抑制機體的炎癥反應，起到心血管保護作用［8，31］。

3 小結及展望

腸道菌群失調與房顫密切相關，LPS和TMAO等腸道菌群代謝產物可能在房顫的發生發展中起調節作用。LPS和TMAO可上調心房NLRP3炎癥小體水平，激活NLRP3-IL-1β-L型鈣通道通路，進而誘導心房重構，促進房顫發生發展。TMAO還可調控心臟自主神經活性。有研究表明，采用抗生素改變腸道菌群可消除TMAO的作用，但目前缺少特異性拮抗TMAO的方法［39］。LPS拮抗及腸道菌群移植療法可作為潛在的干預策略，但特異性治療靶點仍需深入研究。由于TMAO和SCFA的作用均通過NF-κB實現且二者相互拮抗，故SCFA也是潛在的治療靶點。目前尚無確切研究表明，干預腸道菌群對房顫有明確療效，但腸道菌群與房顫之間逐漸顯現的高度關聯性值得深入探索。

作者貢獻：肖宜超進行文章的構思與設計、可行性分析，負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理；朱浩東、陳嘉偉進行文獻/資料收集、整理；朱浩東撰寫、修訂論文。

本文無利益沖突。