多模態超聲成像聯合VEGF、CerbB-2在非哺乳期乳腺炎與乳腺癌鑒別診斷中的臨床價值

王 華 王燕華 孫 雪 冉 青 甄艷華

非哺乳期乳腺炎(NLM)是一種病因不明、病程長且臨床表現多樣的疾病，目前主要采用病理活檢和影像學手段診斷[1]。病理檢測因具有創傷在臨床應用上存在局限性，而超聲是臨床診斷乳腺疾病的主要手段，但NLM的常規超聲表現與乳腺癌存在一定重疊，容易出現誤診。多模塊超聲成像是指在常規二維超聲基礎上發展起來的多功能超聲檢測手段，包括超聲造影(CEUS)、超聲彈性成像(UE)等，可在一定程度上彌補常規二維超聲不足[2-3]。血管內皮生長因子(VEGF)、原癌基因(CerbB-2)均為臨床常見的腫瘤標志物，在多種惡性病變患者血液中明顯升高[4]。本次研究以我院收治的63例乳腺癌、57例NLM患者為研究對象，探究多模態超聲成像聯合VEGF、CerbB-2在NLM和乳腺癌鑒別診斷中的應用效果，以期為提高臨床乳腺良惡性疾病診斷效能提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年10月到2020年10月鄭州大學第二附屬醫院收治的63例乳腺癌、57例NLM患者的臨床資料。納入標準：①患者經超聲引導穿刺或術后病理確診為NLM或乳腺癌，參考《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范(2019年版)》[5]、《非哺乳期乳腺炎診治專家共識》[6]；②入院后均行血清腫瘤標志物檢測及乳腺常規超聲、CEUS、UE檢查；③未進行過乳腺、胸部手術。排除標準：①中晚期乳腺癌患者；②合并嚴重心腦血管疾病；③臨床資料不完整。乳腺癌患者，均為女性，年齡28～72(43.76±10.95)歲；病灶1.3～20.7(18.76±2.95)mm；其中浸潤性導管癌40例，導管內原位癌17例，髓樣癌6例。NLM患者，均為女性，年齡25～70(44.02±9.26)歲，病灶1.2～20.3(19.05±2.73)mm；其中慢性非特異性乳腺炎42例，漿液性乳腺炎7例，急性化膿性乳腺炎3例，肉芽腫性小葉乳腺炎3例，乳腺結核2例。2組患者在年齡、病灶大小方面比較無顯著差異(P>0.05)。

1.2 血清VEGF、CerbB-2檢測

采集患者清晨空腹靜脈血3 ml，以3000 r/min離心10 min取上清液，于-20 ℃保存，采用ELISA法檢測血清VEGF水平，試劑盒來自于武漢塞培生物有限公司。采用Western blot檢測CerbB-2水平，采集患者空腹靜脈血2 ml，加入Ficoll液分離血液中淋巴細胞，提取其中單核細胞，加入RIPA裂解細胞，離心取上清液，即為提取的細胞總蛋白。檢測蛋白濃度后進行SDS-PAGE，跑膠結束后TBST洗滌、ECL顯影，并計算CerbB-2水平。

1.3 超聲檢查

采用日立ARIETTA70型超聲診斷儀，高頻探頭(5～14 MHz)，同時具備常規超聲、CEUS、UE及分析軟件功能。(1)常規二維超聲：患者均取平臥位，觀察腫塊位置、大小、邊緣、質地、回聲、周邊組織等，根據BI-RADS分類法[7]對患者進行分類，包括1～5級：1級未見異常、2級為良性、3級為可疑良性、4級為可疑惡性、5級為高度提示惡性，其中3級及以下作為良性(NLM)，4級及以上作為惡性(乳腺癌)。

(2)CEUS檢查：切換為彈性成像模式，調整采樣框大小使其面積為腫瘤面積的1.5～2倍，腫瘤明顯位置垂直施壓，至少保持彈力幫處于綠色5 s，對腫塊進行觀察，采用改良超聲彈性成像評分法[8]進行良惡性判斷：1分，大部分病灶為綠色；2分，中心為藍色，周圍為綠色；3分，藍色和綠色比例接近；4分，大部分為藍色，內部存在少量綠色；5分，病灶與周圍均為藍色；以3分以內作為NLM，4～5分作為乳腺癌。

(3)UE檢查：探頭頻率9 MHz，肘靜脈注射4～6 ml生理鹽水稀釋的SonoVue造影劑，觀察病灶增強、均勻程度及腫塊鄰近組織情況，系統軟件自動生成時間-強度曲線，以腫塊及鄰近組織均勻增強作為NLM，不均勻增強為乳腺癌。

1.4 觀察指標

記錄所有患者血清VEGF、CerbB-2水平、常規超聲、CEUS、UE成像結果，包括增強、邊界、評分及有無灌注缺損情況，以病理檢測結果為金標準，分析多模態超聲成像聯合VEGF、CerbB-2與病理檢測結果的符合程度，并計算診斷效能值。

1.5 統計方法

2 結果

2.1 多模態超聲對非哺乳期乳腺炎與乳腺癌的鑒別診斷

NLM和乳腺癌的常規超聲表現相似，大部分為低回聲、不規則性狀、邊界不清晰，后方回聲有衰減，周圍可見高回聲聲暈，部位可見皮下組織水腫、皮膚增厚等，2組BI-RADS分類多為4級。UE顯示NLM中超聲彈性評分1分27例，2分10例，3分2例，4分18例；乳腺癌中2分3例，3分7例，4分53例。CEUS顯示NLM為早、高增強，未見穿支血管，而乳腺癌主要表現為局灶性充盈缺損、不均勻高增強，部分存在穿支血管，見圖1、2。常規超聲鑒別診斷NLM和乳腺癌的靈敏度、特異度、準確度為71.43%、56.14%、64.17%，UE診斷的靈敏度、特異度、準確度為84.13%、68.42%、76.67%，CEUS診斷的靈敏度、特異度、準確度為79.37%、75.44%、77.50%，UE、CEUS診斷效能均高于常規超聲(P<0.05)，見表1、2。

表1 多模態超聲對NLM和乳腺癌的診斷價值/例

表2 多模態超聲對NLM和乳腺癌的診斷價值/%

2.2 血清VEGF、CerbB-2對NLM和乳腺癌的鑒別診斷

VEGF鑒別診斷NLM和乳腺癌的靈敏度、特異度、準確度為84.13%、54.39%、70.00%，CerbB-2診斷靈敏度、特異度、準確度為85.71%、50.88%、69.17%，見表3。

表3 血清VEGF、CerbB-2對NLM和乳腺癌的鑒別診斷/例

2.3 多模態超聲聯合VEGF、CerbB-2對NLM和乳腺癌的診斷價值

結果顯示，多模態超聲聯合VEGF、CerbB-2鑒別診斷NLM和乳腺癌的靈敏度、特異度、準確度為93.65%、89.47%、91.67%，高于單一檢測方法(P<0.05)，見表4。

注：a.常規超聲，BI-RADS分類4b級；b.UE，超聲彈性評分5分；c.CEUS，周邊不規則厚環狀快進快出，增強范圍明顯擴大。

表4 多模態超聲聯合VEGF、CerbB-2對NLM和乳腺癌的診斷價值/%

3 討論

NLM臨床表現為局部皮膚紅腫發熱、疼痛等炎性癥狀，可發于乳腺任何部位，通常因乳腺腫脹或出現局部腫塊就診。NLM包含肉芽腫瘤乳腺癌、漿細胞乳腺炎、肉芽腫性小葉乳腺炎等多種類型，在不同疾病階段由于病灶內部成分不同因而超聲表現復雜多樣[9-10]。乳腺癌是多發于婦女人群的惡性腫瘤，具有較高的發病率，早期無明顯特異性臨床癥狀，確診時多已進入中晚期，錯過最佳治療時機。及早有效診斷能為乳腺癌患者爭取寶貴治療時間，改善患者預后。穿刺、手術病理是診斷NLM及乳腺癌的金標準，但作為一種創傷性檢測手段，部分患者接受度不高[11]。超聲是一種常見的無創檢查方法，目前已經廣泛應用于多種乳腺疾病診斷中。而臨床工作發現，NLM與早期乳腺癌的常規二維超聲表現存在一定重疊性，容易發生誤診[12]。因此尋找更為有效的鑒別診斷方法是臨床醫師關注的重點內容。

多模態超聲是一種無創綜合性診斷技術，包括二維超聲、多普勒超聲、UE等多種方法，不同超聲診斷方法對乳腺病灶不同特征顯示具有不同優勢，因此可將其用于乳腺癌篩查[13-14]。本次研究結果顯示，NLM和乳腺癌的常規超聲表現大部分均為低回聲、不規則性狀、邊界不清晰，后方回聲有衰減，周圍高回聲聲暈，且兩組BI-RADS分類均多為4級，提示常規超聲診斷容易誤診，而常規超聲鑒別診斷NLM和乳腺癌的特異度、準確度較低也證實了這一點。Sood R等學者[15]研究也發現，根據形態、邊界、回聲等征象，NLM和乳腺癌的BI-RADS分類大多歸于4類，尤其是部分4b與4c類病灶鑒別存在較大困難。鑒于常規二維超聲的不足，本次采用UE、CEUS進行分析，發現兩者診斷效能均明顯高于常規超聲。UE顯示NLM與乳腺癌超聲彈性評分存在明顯差異，前者主要集中在1分，而后者主要集中在4分，推測原因可能是NLM作為一種良性病變，其病灶主要由濾泡細胞組成，內部成分主要為膠質，因此組織質地較軟、彈性低；而乳腺癌作為一種惡性病變，內部多為纖維、血管及鈣化成分，硬度高而彈性系數高[16-17]。CEUS顯示NLM為早、高增強，未見穿支血管，而乳腺癌主要表現為局灶性充盈缺損、不均勻高增強，部分存在穿支血管。前者因為不具備強侵襲性，因此其早、高增強大多不累及皮下脂肪，即使可見平行走形血管，但往往走形自然、粗細均勻，無典型腫瘤新生畸形血管狀況。但值得注意的是，部分NLM病灶形狀不規則，表現為蟹足樣增強，存在一定誤診風險，因此單純依靠CEUS診斷也存在一定問題。

腫瘤標志物也是臨床常用的診斷病灶良惡性的方法。乳腺癌發于乳腺上皮組織，且容易發生轉移，因此患者體內組織細胞常發生異常分化，表現為血清腫瘤標志物水平的異常變化[18]。CerbB-2是表皮生長因子受體家族成員，目前已經發現其血清表達水平與乳腺癌的發生發展密切相關[19]。VEGF是反映腫瘤新生血管生長狀況的因子，在乳腺癌增殖、侵襲、轉移中起到重要作用。已有學者發現血清VEGF、CerbB-2表達水平在NLM和乳腺癌患者中存在明顯差異，能對兩者進行較好的鑒別診斷[20]。本次研究發現，VEGF鑒別診斷NLM和乳腺癌的靈敏度、特異度、準確度為84.13%、54.39%、70.00%，CerbB-2診斷靈敏度、特異度、準確度為85.71%、50.88%、69.17%，存在靈敏度較高而特異度不足的情況，這可能與兩者不存在乳腺癌特異性變化有關。而采用多模態超聲聯合VEGF、CerbB-2對NLM和乳腺癌進行鑒別診斷的靈敏度、特異度、準確度為93.65%、89.47%、91.67%，診斷高于單一檢測方法，提示聯合檢測能彌補單一檢測不足，從而為乳腺癌和NLM鑒別診斷提供參考。

綜上所述，NLM無特異性臨床表現，僅靠二維超聲容易誤診，采用多模態超聲聯合VEGF、CerbB-2能有效對NLM和乳腺癌進行鑒別診斷。