基質(zhì)金屬蛋白酶11、巨噬細(xì)胞抑制細(xì)胞因子- 1聯(lián)合檢測對(duì)結(jié)直腸癌診斷及預(yù)后評(píng)估的價(jià)值

易默，呂颯美，都慶國，張健，吳友偉

陜西省人民醫(yī)院1消化內(nèi)二科，2普外二科，西安 710068

結(jié)直腸癌包括結(jié)腸癌和直腸癌，其發(fā)病率逐年上升，且日漸年輕化[1]。現(xiàn)臨床對(duì)結(jié)直腸癌病因的了解并不全面，可能與環(huán)境、遺傳、生活習(xí)慣、飲食習(xí)慣等因素有關(guān)。結(jié)直腸癌患者前期并無明顯癥狀，到中晚期患者根據(jù)體質(zhì)不同，會(huì)有不同程度的便血、腹痛、血尿、里急后重等癥狀。目前臨床治療結(jié)直腸癌的主要方法分為局部治療（如手術(shù)、放療等）和系統(tǒng)治療（如免疫治療與靶向治療等），如不及時(shí)治療則會(huì)出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移、器官衰竭、極度消瘦，嚴(yán)重者甚至死亡，所以盡早發(fā)現(xiàn)對(duì)提高結(jié)直腸癌的治療效果有著重要作用[2]。基質(zhì)金屬蛋白酶11（matrix metalloproteinase 11，MMP11）、血清巨噬細(xì)胞抑制細(xì)胞因子-1（macrophage inhibitory cytokine-1，MIC-1）可在多種惡性腫瘤中表達(dá)，曾有研究表明，MMP11在結(jié)直腸癌中表達(dá)較高，但MIC-1在結(jié)直腸癌中表達(dá)一般[3-4]。基于此，本研究旨在觀察MMP11、MIC-1表達(dá)對(duì)結(jié)直腸癌診斷及預(yù)后評(píng)估的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年4月至2018年4月于陜西省人民醫(yī)院住院治療的疑似結(jié)直腸癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料完整且準(zhǔn)確；②未存在其他腫瘤疾病；③未患有精神類疾病，愿意配合。排除標(biāo)準(zhǔn)：①曾經(jīng)接受過治療；②合并其他組織器官疾病；③依從性較差。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入92例疑似結(jié)直腸癌患者，男50例，女42例；年齡36～79歲，平均（53.29±8.18）歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 檢測方法

所有患者均于入院時(shí)抽取靜脈血5 ml，隨后放置室內(nèi)靜置30 min，采用2800 r/min進(jìn)行離心處理15 min后收集上層澄清的液體，隨后保存至-80℃中進(jìn)行備用。采用酶聯(lián)免疫吸附測定（enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）檢 測 血 清MMP11、MIC-1水平，ELISA試劑盒均購自上海康朗生物科技有限公司，兩種檢測均由同一人完成（檢測方法及流程均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作）。聯(lián)合檢測為均進(jìn)行MMP11、MIC-1檢測，其中一項(xiàng)陽性即為陽性。陽性參考試劑盒中標(biāo)準(zhǔn)：MMP11≥5.5 pg/ml為 陽 性 ，MIC-1≥35 pg/ml為 陽 性 。MMP11≥7.5 pg/ml為高表達(dá)[5]，MIC-1≥50 pg/ml為高表達(dá)[6]。

1.3 觀察指標(biāo)

以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)92例疑似結(jié)直腸癌患者患病情況，比較不同疾病患者M(jìn)MP11、MIC-1表達(dá)情況，分析MMP11、MIC-1對(duì)結(jié)直腸癌的診斷價(jià)值。術(shù)后對(duì)所有結(jié)直腸癌患者進(jìn)行持續(xù)3年隨訪，包括電話、微信、回院復(fù)查等方式，統(tǒng)計(jì)患者術(shù)后3年生存情況，分析影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；影響因素分析采用多元Logistic回歸分析；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MMP11、MIC- 1檢測對(duì)結(jié)直腸癌的診斷價(jià)值

以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，92例疑似結(jié)直腸癌患者中確診為結(jié)直腸癌75例，良性病變17例（結(jié)直腸息肉11例及良性大腸炎6例）。MMP11聯(lián)合MIC-1檢測診斷結(jié)直腸癌的靈敏度（85.33%）、特異度（82.35%）及準(zhǔn)確度（84.78%）分別高于MMP11（68.00%、58.82%、66.30%）及 MIC-1（70.67%、64.71%、69.57%）單獨(dú)檢測（表1）。

表1 MMP11、MIC- 1單獨(dú)及聯(lián)合診斷結(jié)直腸癌與病理結(jié)果的對(duì)照

2.2 不同疾病患者M(jìn)MP11、MIC- 1表達(dá)情況的比較

結(jié)直腸癌患者M(jìn)MP11、MIC-1高表達(dá)率均高于結(jié)直腸息肉及良性大腸炎患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 不同疾病患者M(jìn)MP11、MIC- 1表達(dá)情況的比較[ n（%）]

2.3 結(jié)直腸癌患者生存情況

經(jīng)病理活檢確診的75例結(jié)直腸癌患者均經(jīng)手術(shù)治療，術(shù)后隨訪3年生存率為73.33%（55/75）。

2.4 不同預(yù)后結(jié)直腸癌患者臨床特征的比較

生存與死亡結(jié)直腸癌患者性別、年齡、原發(fā)灶位置比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；生存與死亡結(jié)直腸癌患者分化程度、Enneking外科分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、MMP11表達(dá)情況、MIC-1表達(dá)情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 不同預(yù)后結(jié)直腸癌患者臨床特征的比較（ n=75）

2.5 結(jié)直腸癌患者預(yù)后影響因素的多因素分析

多因素分析結(jié)果顯示，分化程度為低分化、Enneking外科分期為Ⅲ～Ⅳ期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、MMP11高表達(dá)和MIC-1高表達(dá)均為結(jié)直腸癌患者術(shù)后死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.01）。（表4）

表4 結(jié)直腸癌患者預(yù)后影響因素的多因素分析

3 討論

結(jié)直腸癌患者早期無明顯癥狀，患者于醫(yī)院就診時(shí)，大多已為中晚期，預(yù)后較差，伴隨現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷突破，結(jié)直腸癌的臨床治療手段日益成熟，但盡早發(fā)現(xiàn)、接受治療仍然是延長結(jié)直腸癌患者生存時(shí)間的關(guān)鍵前提[7]。

基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）是一種鋅依賴性內(nèi)切蛋白水解酶，可以有效降解大部分細(xì)胞基底膜與細(xì)胞外基質(zhì)，從而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)代謝出現(xiàn)不平衡的情況，MMP11屬于MMP中間質(zhì)溶解素的一種，主要分布于器官組織周圍，其作用是可通過控制細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)行重構(gòu)，從而推動(dòng)腫瘤進(jìn)展、抑制細(xì)胞死亡、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活，正常情況下MMP11在機(jī)體中為低表達(dá)水平，但在患病情況下常表現(xiàn)為高表達(dá)，并在腫瘤轉(zhuǎn)移與中晚期時(shí)發(fā)揮重要作用[8-9]。曾有研究表明，不同實(shí)體腫瘤中MMP11的表達(dá)會(huì)有不同增高情況，這與腫瘤的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移息息相關(guān)[10]。MIC-1是從巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的生長因子，可以調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)，作為腫瘤標(biāo)志物，其主要可抑制細(xì)胞與血管的生長，抑制細(xì)胞周期進(jìn)程，但有些研究顯示MIC-1對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長無明顯抑制作用[11]。

本研究旨在對(duì)比MMP11、MIC-1對(duì)結(jié)直腸癌的診斷價(jià)值，結(jié)果顯示，MMP11聯(lián)合MIC-1檢測診斷結(jié)直腸癌的靈敏度、特異度及準(zhǔn)確度均高于MMP11或MIC-1單獨(dú)檢測，表明MMP11聯(lián)合MIC-1診斷結(jié)直腸癌有較高的準(zhǔn)確度。結(jié)直腸癌患者中MMP11、MIC-1高表達(dá)率均高于結(jié)直腸良性病變患者，提示MMP11、MIC-1在結(jié)直腸癌組織中呈高表達(dá)，與張慧等[11]、陳偉榮等[12]研究結(jié)果基本相似，由此提示MMP11、MIC-1可以作為前期檢測結(jié)直腸癌患者的生物標(biāo)志物。謝先木等[13]對(duì)MMP11在結(jié)直腸癌中的表達(dá)及臨床價(jià)值進(jìn)行探索，得出MMP11會(huì)隨著患者的惡化程度增高而升高的結(jié)論。而趙文雅等[14]研究表明，MIC-1在結(jié)直腸癌血清中表達(dá)上調(diào)，表示其表達(dá)高于健康人群，可作為檢查結(jié)直腸癌的指標(biāo)，此外，進(jìn)一步研究顯示，生存與死亡結(jié)直腸癌患者分化程度、Enneking外科分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、MMP11表達(dá)情況、MIC-1表達(dá)情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明上述因素與術(shù)后死亡有一定聯(lián)系，隨后進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，分化程度為低分化、Enneking外科分期為Ⅲ～Ⅳ期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、MMP11高表達(dá)和MIC-1高表達(dá)均為結(jié)直腸癌患者術(shù)后死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在臨床中需要重視存在危險(xiǎn)因素的患者，術(shù)中需更加重視腫瘤清除率，在術(shù)后針對(duì)此類患者進(jìn)行綜合性護(hù)理，避免術(shù)后不良事件發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量；MMP11、MIC-1高表達(dá)者可進(jìn)行分子靶向治療，但有關(guān)具體藥物的使用需進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，MMP11、MIC-1是影響結(jié)直腸癌手術(shù)患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，通過聯(lián)合檢測MMP11、MIC-1水平可有效對(duì)結(jié)直腸癌進(jìn)行術(shù)前診斷、預(yù)后評(píng)估。