阻塞性睡眠呼吸暫停患者頸動脈內膜中層厚度進展的相關因素分析

馮劍 許愛國 李賽賽 王盼盼

阻塞性睡眠呼吸暫停(Obstructive sleep apnea，OSA)是一種獨立的、可改變的心血管疾病危險因素[1]。頸動脈粥樣硬化，表現為血管壁增厚或斑塊形成，是未來心血管事件的早期指標。越來越多的證據表明，OSA中的反復脫氧和復氧，增加氧化應激和炎癥活性，引起組織細胞損傷，可能導致動脈壁肥厚、僵硬和斑塊形成[2-3]。此外，最近的研究表明，打鼾引起的振動是OSA的一個主要癥狀，它可能會傳遞到鄰近的血管或組織(如頸動脈)，并通過引起血管損傷或血流紊亂而加速動脈粥樣硬化進程[4]。一些研究表明OSA與頸動脈內中膜厚度(intima-media thickness，IMT)增加顯著相關；IMT是亞臨床動脈僵硬度的替代標志，其加速進展與動脈僵硬發展相關，可以預測未來的心血管事件[5]。盡管IMT進展的危險因素眾所周知，但它們在OSA患者中隨時間變化框架之間的差異效應，尚不清楚。在當前的研究中，我們觀察了以往隊列研究確定的傳統危險因素的短期變化與OSA患者IMT進展之間的關系，并分析了這些因素與未來亞臨床頸動脈疾病之間的相關性。

資料與方法

一、一般資料

在2015年1月至8月期間，從本院耳鼻喉科和呼吸內科招募了同意參加研究的具有打鼾和白天疲勞主觀癥狀的169名患者。納入標準：患者的年齡在30至60歲之間，參照《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011年修訂版)》診斷標準[6]診斷為OSA，定義為經整夜多導睡眠監測發現在每夜7h睡眠過程中呼吸暫停及低通氣反復發作>30次，或呼吸暫停低通氣指數≥5次/h。排除標準：體重指數(BMI)>35 kg/m2；根據臨床信息和多導睡眠圖診斷除OSA之外的另一種睡眠障礙(例如周期性肢體運動障礙，中樞性睡眠呼吸暫停，失眠，肥胖性低通氣綜合征或發作性睡病)；扁桃體切除或OSA手術的既往史；有CVD病史、卒中或肺部疾病；焦慮、抑郁或精神障礙；活動性感染，惡性腫瘤或慢性炎癥性疾病。此外，排除在進入隊列時使用持續氣道正壓通氣治療的OSA受試者，但是在基線多導睡眠圖研究之后開始的持續氣道正壓通氣治療患者被納入，并在分析中進行調整。該方案獲得本院倫理機構審查委員會的批準，并取得所有參與者的書面知情同意。

在3年的隨訪檢查(2018年5月至12月)中，93名患者接受了本研究。76名患者無法進行隨訪，因為這些患者決定不再參與研究(n=18)，或者無法獲得進一步的隨訪信息(n=58)。我們發現隨訪組和排除的76名患者在基線時的年齡、性別、BMI和幾個危險因素(吸煙、飲酒、膽固醇、甘油三酯(TG)、收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP))值，以及心率方面沒有顯著差異(表1)。所有參與者提供病史，在基線檢查時進行臨床檢查，然后在第三年完成隨訪。標準化問卷用于確定基線檢查時和第三次就診時的病史、用藥和心血管風險評估。

表1 隨訪組和排除的76名患者的特征

二、方法

所有患者接受全面臨床檢查、實驗室評估、超聲檢查、多導睡眠圖檢查和血壓監測。睡眠研究結束后第二天早晨，進行靜脈穿刺，測定空腹血糖和血脂。

1.多導睡眠圖

所有患者使用SOMNO T7多導睡眠分析診斷系統(德國SOMNO公司)進行過夜標準多導睡眠圖檢查。阻塞性呼吸暫停的定義是，如胸腔或腹部信號所示，在持續的呼吸努力下，氣流停止超過10秒；低通氣的定義是：鼻腔壓力信號漂移下降≥30%，持續至少10秒，同時與事件前基線相比，飽和度降低4%或更多，或從睡眠中喚醒。計算呼吸暫停低通氣指數(AHI)，該指數表示每小時睡眠中呼吸暫停或低通氣事件的次數。

2.頸動脈IMT測量及頸動脈斑塊評估

由一位不了解受試者臨床信息的心臟病學家進行頸動脈超聲檢查，以盡量減少觀察者的偏見。使用超聲B模式系統(飛利浦HDI 5000系統，美國ATL-Philips公司)和10～12 MHz探頭評估頸總動脈。遠端頸總動脈的圖像是在兩側靠近分叉處的1 cm左右的遠壁處獲得。遠端頸總動脈與測量的最小變異性相關。重復測量雙側頸動脈三次，計算IMT平均值。頸動脈斑塊的定義為：頸動脈IMT≥1.5mm的局灶性壁增厚或明顯向內腔突出，其厚度比相鄰壁大≥50%。從所有頸動脈的橫斷面和縱切面評估了頸動脈斑塊。

3.血壓測量

使用HEM-7130電子血壓計(日本OMRON公司)測量臨床BP。參與者在坐姿中休息10分鐘以后，根據歐洲高血壓學會的建議連續獲取了三個BP讀數。取三個讀數平均值用于分析。

三、統計學處理

數據表示為正態分布值的平均值±標準差、非正態分布值的中位數(P25和P75)和百分比。分類變量使用χ2檢驗，連續變量中正態分布數據使用studentt檢驗和非正態分布數據使用Mann-Whitney檢驗計算各組間的統計學差異。采用多元線性回歸分析評價隨訪時危險因素與IMT及其進展的獨立關系。采用logistic回歸分析探討危險因素對動脈僵硬發生率的預測作用。所有統計分析均采用SPSS 16.0進行。統計顯著性設為P值小于0.05。

結 果

一、患者特征

共有93名符合納入標準的患者接受了隨訪，并納入了當前的分析。(表1)比較了實驗人群在基線和隨訪時的人口統計學、人體測量學和生化特征。隨著隨訪時間的延長，OSA患者的頸動脈IMT、AHI、BMI、高密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇和同型半胱氨酸水平升高，頸動脈壁增厚或斑塊、高血壓、中度OSA和糖尿病比例升高P<0.05(見表2)。

表2 基線和隨訪結束時患者的特征

二、IMT的預測因子

(表3)顯示了逐步多變量回歸分析的結果，包括在基線和隨訪結束時測得的預測IMT及其進展(2015-2018年)的危險因素，其中年齡與基線IMT值顯著相關，而性別與隨訪結束時IMT顯著相關(P<0.05)，并且性別和HR與IMT進展獨立相關(P<0.05)。此外，在基線和隨訪結束時的AHI均與橫截面測量的IMT及其進展獨立相關(P<0.05)(見表3)。

表3 逐步多變量回歸分析IMT的預測因子

三、OSA患者發生亞臨床頸動脈疾病的危險因素

研究還分析了傳統危險因素與亞臨床頸動脈疾病之間的相關性(表4)。在對年齡、性別、BMI、SBP、DBP、心率、空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、C-反應蛋白、血清同型半胱氨酸、飲酒、吸煙、高血壓和糖尿病調整后，用Logistic回歸分析檢測亞臨床頸動脈疾病的風險。結果顯示，AHI、SBP和甘油三酯與動脈斑塊存在風險獨立相關(P<0.05)，AHI、LDL-C和甘油三酯與高IMT的風險獨立相關(P<0.05)。此外，AHI、DBP、BMI、甘油三酯和HDL膽固醇3年(2015-2018年)內的變化與動脈斑塊存在風險獨立相關(P<0.05)，其中AHI的變化還與高IMT獨立相關(P<0.05)(見表4)。

四、頸動脈IMT傳統危險因素的變化

(表4)顯示了隨訪和進展時危險因素變化與IMT關系的逐步多變量回歸分析結果。其中，空腹血糖3年(2015-2018年)的變化與基線IMT獨立相關(P<0.05)，并且HR和AHI變化與隨訪結束時IMT及其進展獨立相關(P<0.05)。

表4 逐步多元回歸分析傳統危險因素及其變化與頸動脈IMT、頸動脈斑塊存在的關聯

五、心率和AHI變化與頸動脈IMT進展之間的關聯

為進一步說明心率和AHI變化與頸動脈IMT進展之間的關系，研究根據從基線到隨訪結束時的心率和AHI變化，將所有參與者細分為三組：大幅度下降(<25%)，中等變化(25%～75%)和大幅度增長(>75%)。卡方趨勢性檢驗結果顯示，IMT進展與HR和AHI變化呈線性關系(P=0.014、0.008)(圖1)。

表5 逐步多變量回歸分析中隨訪和進展時危險因素變化與IMT的關系

圖1 HR(A)和AHI(B)的大幅度下降(<25%)，中等變化(25%～75%)和大幅度增長(>75%)的參與者之間頸動脈IMT進展的比較

討 論

OSA與心血管疾病和全因死亡率增加有關，其特征是反復發作氣道阻塞，并伴有氧飽和度降低、通氣量增加和夜間覺醒。與OSA相關的反復低氧損傷和胸腔內壓力過大波動，會改變心血管血流動力學，并可能導致內皮功能障礙、血管炎癥，被認為與動脈粥樣硬化的發生和發展有關[1]。由于OSA的發生率上升，可能與肥胖的流行有關，因此已成為重要的公共衛生問題。IMT的增加和頸動脈斑塊的存在是預測未來CVD事件的亞臨床動脈疾病的標志物。最近對6項研究的薈萃分析得出結論，患有OSA的受試者的頸動脈IMT較高[7]。同樣，病例對照研究表明OSA與斑塊之間存在正相關。本研究中，AHI變化始終與OSA患者的IMT進展相關，并且在將研究人群分組時也觀察到線性(正)趨勢。這些新發現具有重要的預防意義，因為在我國OSA的患病率不斷上升，并且由于頸動脈IMT和斑塊是動脈粥樣硬化的替代標志物，可預測卒中和冠心病。此外，本研究發現，AHI在研究期間(2015-2018年)內的變化與高IMT和動脈斑塊存在風險獨立相關，這進一步表明AHI是OSA患者頸動脈測量的可靠獨立預測因子。

近年來，HR被發現是心力衰竭、心血管事件和死亡率的有力和有價值的預測因子[8]。在一項橫斷面研究中[9]，HR與PWV獨立相關，但與IMT不相關，表明HR在動脈僵硬度和動脈厚度的發展中起著不同的作用。先前的研究通常集中在HR和周圍或冠狀動脈僵硬。HR與頸動脈僵硬度(尤其是頸動脈厚度)之間的關系尚不清楚。Wang等[10]在我國中老年人群中的一項研究發現，HR與IMT和頸動脈斑塊呈正向和分級關聯。另進一步發現與HR低于67 bpm的參與者相比，HR高于81 bpm的參與者的IMT風險升高約三倍，而頸動脈斑塊的風險則為2倍[10]。這一觀察結果與本研究結果一致，在本研究中，HR與IMT的進展相關，并且短期的HR變化始終與OSA患者的IMT進展相關。此外，據報道可反映自主神經活動的HR變異性在不同情況下與頸動脈IMT的增加獨立相關[11]。這些發現表明，將HR維持在最佳水平至關重要，因為具有最佳心率水平的OSA患者的頸動脈IMT進展最低。

迄今為止的證據表明，OSA的傳統危險因素，例如BMI、年齡、BP、高半胱氨酸水平和血脂與IMT的發展密切相關。Jenner等[12]分析了712名無卒中和無心肌梗塞的OSA患者的數據，發現年齡和吸煙是頸動脈IMT進展的預測因素。此外，Suzuki等[13]發現血漿總同型半胱氨酸水平升高的OSA患者具有較厚的頸動脈IMT有關。Kozakova等[14]研究了人體成分與頸總動脈重塑之間的關系，并最終發現年齡、頸總動脈直徑、SBP和LDL-C與IMT獨立相關。與先前的報告一致，我們的隊列研究發現年齡和性別分別與基線和隨訪結束時的IMT顯著相關，而SBP和甘油三酯與動脈斑塊存在風險獨立相關。然而，在納入患者中，未發現抗高血壓藥物、降脂藥物、抗糖尿病藥物使用與IMT進展相關，考慮可能與研究中大部分為輕度OSA患者有關，這些患者中大部分在納入研究時未服用這些藥物。

此外，這項研究發現，納入的OSA患者的IMT進展率似乎很高。Kozàkovà等[15]在一項為期3年頸動脈粥樣硬化進展研究中報道，來自614名健康男性和女性的頸總動脈、頸動脈球和頸內動脈的平均IMT變化分別為17±48、56±100和52±110 μm。Takato等[16]報道，IMT的CCA進展率男性為0.011 mm/年，女性為0.010 mm/年。與這項研究不同，本研究結果提示OSA促進了頸動脈IMT的進展，誘發未來CVD事件的亞臨床動脈疾病。值得注意的是，在本研究中部分患者在隨訪期間接受了持續氣道正壓通氣治療，但在多變量回歸分析中未發現持續氣道正壓通氣治療與IMT之間的關聯。之前一項納入7項研究的Meta分析發現，在OSA患者中，持續氣道正壓通氣治療前后頸動脈IMT沒有變化(WMD=0.052，95%CI=-0.002～0.105，Z=1.90，P=0.057)；同時，與對照組相比，持續氣道正壓通氣治療組的頸動脈IMT沒有改變；然而，在他們進行的亞組分析中發現重度OSA患者(WMD=0.073，95%CI=0.022～0.124，Z=2.80，P=0.005)(WMD=0.121，95%CI=0.019～0.223，Z=2.32，P=0.021)使用CPAP后頸動脈IMT顯著降低[17]。由于本研究納入的嚴重OSA患者較少，因此目前本研究尚不能判斷持續氣道正壓通氣治療是否對IMT的進展產生影響。

總之，當前的研究表明，在這個OSA患者隊列中，AHI、HR參與IMT的進展，并且AHI、SBP和DBP與動脈斑塊存在風險獨立相關。這些發現強調了早期發現和控制AHI、BP和HR對于預防OSA患者未來亞臨床頸動脈疾病進展的重要性。