吸氣峰值流量在COPD中的研究進展

祁子歆 柴燕玲

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，慢阻肺)是常見的以持續的呼吸道癥狀和氣流受限為特征的肺部疾病。最新流行病學調查結果顯示，我國20歲及以上人群慢阻肺患病率為8.6%，40歲及以上人群慢阻肺患病率為13.7%，由此來估計全國患病人數接近1億[1]。慢阻肺已成為我國主要的致死原因之一，2013年我國慢阻肺死亡人數約達91萬[2]，而至2017年，慢阻肺死亡人數達3千萬人(42.2/10萬人)，在非傳染病性疾病中排第七位[3]。

慢阻肺以持續氣流受限、氣道阻塞為特征，患者的呼氣能力存在不同程度的損害，因此大多數學者致力于對慢阻肺呼氣能力的研究，并對慢阻肺診斷的標準達成共識即FEV1/FVC小于0.7。然而關于吸氣能力研究的文獻相對較少，但在臨床上我們發現慢阻肺患者由于長期高肺容量、缺氧、感染、營養不良等因素，常伴有吸氣肌的功能障礙，尤其吸氣肌疲勞，因此患者吸氣能力也存在不同程度的下降。2020慢阻肺全球創議(the global initiative for chronic obstructive lung disease, GOLD)中推薦對慢阻肺患者進行抗炎、平喘治療，常使用的藥物包括β2受體激動劑、抗膽堿能藥物或糖皮質激素等，為更快、更低劑量、更少副作用的達到治療效果，對以上藥物均推薦吸入途徑給藥[4]。但因患者吸氣能力出現不同程度的下降，以至于在進行吸入療法時出現藥物吸入不充分，進而不能最大程度的改善呼吸困難等臨床癥狀。因此了解不同吸入裝置的特征并個體化的為患者選擇理想的吸入裝置，對于臨床醫師來說仍然是一個挑戰。本文主要就吸氣峰值流量(peak inspiratory flow，PIF)在慢阻肺中的應用研究進展作簡要綜述。

吸氣峰值流量的測定

眾所周知，慢阻肺特征性的病理生理改變是持續的氣流受限導致的肺通氣功能障礙，但隨著對慢阻肺認識的不斷加深，慢阻肺患者的吸氣能力也成為一個研究熱點。而檢測慢阻肺患者吸氣能力的指標最常見的是吸氣峰值流量，即在用力吸氣時產生的最大吸氣流量，亦稱最高吸氣流速、最大吸氣流量。測量裝置最先起源于1960年代的Wright峰值流量計，如今在標準肺功能測試或采用肺活量計即可測出，在臨床上非常普遍、經濟、迅速。

此外，關于PIF的測定，一些文獻推薦了手持式設備即In-Check DIAL?和后期經過改進的新型In-Check DIAL G16?，測量范圍為15～120L/min(±10L/min)[5]。它們帶有可調節的刻度盤，通過旋轉上面的轉盤來調節流量儀的孔徑大小，從而改變吸氣阻力。因此可用于模擬不同吸入裝置的內部阻力來檢測患者的自身吸氣流量，并能評估該患者能否帶動裝置，進而將藥物顆粒最大化沉積在肺部[5]。但是，由于它的可及性及價格的限制未能在臨床上廣泛使用。

吸氣峰值流量對裝置的選擇

目前，吸入是許多用于治療慢阻肺的藥物的首選給藥途徑，而吸入裝置是有效輸送吸入劑的主要工具[6]。如今我們常用的吸入裝置有干粉吸入裝置(DPI)、壓力定量氣霧吸入裝置(pMDI)和軟霧吸入裝置(SMI)。每一種吸入裝置由于形成氣溶膠的方式不同，對病人的適用要求有所不同，它們有各自的優點和缺點。由于吸入藥物在肺部的沉積受到吸入藥物輸送系統和劑量混合系統的嚴重影響[7]，而確保藥物輸送到相應靶器官與患者的吸氣流量息息相關。因此，在為患者選擇吸入裝置前需要深入了解各種裝置的特點及評估患者的吸氣能力。

pMDI是常見的一種輸送裝置，激發速率為2.0～8.4m/s，噴霧持續時間僅有0.15～0.36s[8]。患者必須在加壓罐體的同時吸氣，這要求患者達到高度手口協調性。而慢阻肺的患者大都為老年人，難以做到手口高度配合，無法連續操作激發和吸氣的步驟。而最近新起的SMI，如常用的能倍樂?，其操作原理是通過旋轉底座產生彈簧機械動力，將15ul的內置藥物溶液推送至單向閥噴嘴系統，產生兩股特殊交叉角度噴射的液體，從而形成流速緩慢且持續時間較長的軟霧[9]。對于高齡患者來說，有更多的時間來反應完成吸入。且能倍樂?的吸氣流速僅10～30L/min，吸氣努力程度遠低于DPI，輕松吸入[10]。因此，對于吸氣流量不足但手口協調好的患者推薦次序為SMI、pMDI。

目前，全球公認DPI是較為理想的吸入裝置，但相對于pMDI和SMI，DPI內部具有不同的阻力。DPI的使用通常在初始需要進行快速吸入并達到最佳吸氣流速維持2～3秒[11]，以產生湍流來分解藥物顆粒，從而將細顆粒(通常直徑小于5um)沉積在下呼吸道中[12]。因此，產生最佳的吸氣峰值流量的能力是成功使用DPI的主要要求。目前臨床上最常使用的DPI包括準納器?、都保?、比斯海樂?和易納器?等，由于裝置內部阻力不同，患者需達到的吸氣流量也各有不同，以下是不同DPI所需的最小吸氣流速及最佳吸氣流速表(表1)[13]。但要評估患者最佳使用設備能力的關鍵呼吸參數是通過設備檢測的吸氣峰值流量(PIFdev)[14]。由于檢測方法復雜，不易在臨床中開展，且數據不易獲取，一些研究者用肺活量計或常規肺功能檢測PIF后，將其與PIFdev相聯系。Seheult等[15]發現PIF與PIFdev存在一定的關系，在這項研究中，研究者將受試者分為健康組、哮喘組、COPD組及神經肌肉疾病亞組，發現當PIF達196L/min時，84%的準納器?測定的吸氣峰值流量測定值，能對應準納器?自身所需的最佳吸氣峰值流量，即60L/min，而需達到準納器?自身所需的最小吸氣峰值流量30L/min時，對應的PIF為115L/min。Farkas等[14]也分析了都保?、比斯海樂?和Genuair?的吸氣峰值流量，在其研究中，若需達到都保?本身的最小PIF和最佳PIF，在肺活量測定法中相對應的PIF分別為135L/min和295L/min。同樣，如果患者的吸氣峰值流量分別超過143L/min和183L/min，則可以超過比斯海樂?(50L/min)和Genuairde?(40L/min)的PIFdev。以上研究均為臨床醫師個體化的選擇吸入裝置提供了依據，即只需對慢阻肺患者常規行肺功能檢測PIF，由此來對比患者的PIF是否達到裝置所需的最小和最佳吸氣流速。

表1 國內現有DPI所需吸氣流速

此外，在臨床上我們意識到，許多慢阻肺患者難以生成DPI所需的最佳吸氣峰值流速以實現有效的藥物輸送并因此獲得臨床收益。Kawamatawon等[16]對139名慢阻肺患者檢測吸氣流量，結果顯示21名(19.3%)使用都保?的患者的最低吸氣流量低于60L/min，10名(9.3%)使用準納器?的患者的最低吸氣流量不能達到其適宜的吸氣流量，從而使得慢阻肺患者的肺功能、臨床癥狀及急性加重次數無法得到改善。因此，為使藥物通過吸入裝置在肺部達到高效沉積，吸氣流量的評估成為了選擇合適吸入裝置的關鍵步驟。

吸氣峰值流量的影響因素

一、年齡和性別

相關文獻有報道，慢阻肺患者中，年齡和女性是PIF降低的重要臨床預測指標[17-19]。在納入170名研究對象的試驗中，低吸氣峰值流量的隊列與正常吸氣峰值流量的隊列相比，患者年齡較大(66.2±10.04)歲vs(62.1±9.41)歲(P=0.006)，女性的可能性更高(61.2%vs42.4%，P=0.014)[17]。Malmberg等[18]也對年齡和性別與吸氣峰值流量做了相關性的分析，結果表明年齡與PIF之間存在顯著的相關性(P=0.004)，且女性的PIF明顯低于男性(P=0.004)。此外Alexander等[20]也證實了性別和身高是吸氣峰值流量不佳的獨立因素，然而當將兩者加到同一個模型中時，效果不顯著。解釋以上原因，可能因為年齡、性別及體重會引起呼吸肌疲勞和/或存在呼氣末正壓有關，這使得患者無法獲得足夠的吸氣流量。因此針對女性患者，尤其是身材矮小、營養不良且高齡的慢阻肺女性患者，為其選擇吸入在裝置時，吸氣流量的評估顯得尤為重要。

二、肺功能參數

大多數文獻支持慢阻肺患者中PIF與第一秒用力呼氣容積(FEV1)缺乏一定的聯系[17-19, 21]。這可能是由于在吸氣過程中，胸膜壓力低于大氣壓，發生氣流受限的可能性較低。這提示我們在選擇DPI裝置時FEV1并沒有預測價值，無法根據FEV1的大小來預測患者的吸氣流量大小。但Prime等[22]和Chen等[23]表示PIF與FEV1在統計學上存在著顯著的相關性(r=0.73,P<0.005)，尤其是極重度的慢阻肺患者中兩者具有較強的正相關性。這可能是因為在慢阻肺的極重度期，患者的氣道嚴重阻塞，導致其吸氣功能受到了影響，表明了慢阻肺的吸氣氣流一直保持到疾病的晚期。當然，PIF在肺功能的其他參數上也有著相關聯系。Alexander等[20]證實了PIF與吸氣量及殘氣量與肺總量比值(RV/TLC)之間存在著顯著的相關性，且PIF與吸氣量之間的相關性(r=0.40,P<0.0001)比PIF與RV/TLC之間的相關性(r=-0.19,P<0.002)更強。深吸氣量(IC)的降低是肺惡性膨脹的一個標志，這將會影響呼吸肌肉力量的作用，從而降低吸氣峰值流量[24]。對于吸氣峰值流量和呼氣峰值流量(PEF)的聯系，也有文獻表明兩者之間存在相關性[22, 25-27]。PEF不僅關系著氣道的通暢性，也關系著呼氣肌肉的功能是否良好。同樣的PIF檢測不僅需要良好的氣道通暢性支持也需要吸氣肌肉的配合，患者才能最大程度的從殘氣位快速吸氣至肺總量位。

吸氣峰值流量的相關因素

一、臨床癥狀

慢阻肺患者由于氣流阻塞，導致氣道陷閉引起肺過度充氣，久而久之出現呼吸困難、活動受限等臨床癥狀，進而嚴重影響患者的生活質量。無論在疾病的穩定期還是急性加重期，呼吸困難一直是慢阻肺疾病嚴重程度的指標及治療的主要目標。研究發現CAT評分對慢阻肺急性加重期的病情嚴重程度、健康狀況起到了很好的評估作用[28]。而mMRC也是評估呼吸困難的主要工具，它的有用性在GOLD中得到了高度強調，以上兩種方法因其簡單、方便，在臨床得到醫生的廣泛使用。因此，有學者也致力于吸氣流量與呼吸困難這一癥狀關系的研究。Harb等[26]證實了與最佳吸氣峰值流量隊列相比，低吸氣峰值流量隊列顯示出統計學上更高的CAT分數(20.46±7.93vs15.06±7.77,P<0.001)，但是mMRC在兩個隊列間無統計學意義。對于呼吸困難、評分低而無法行肺功能檢測的患者，可推測其吸氣峰值流量因肺部過度充氣受到影響，在選擇藥物時應考慮，如比斯海樂?內部阻力較小的吸入裝置。正如文獻所述，不論年紀、性別、COPD嚴重程度，相比其它吸入裝置，使用比斯海樂?只需通過最小的吸氣努力即能達到最佳的PIF值[29]。

而關于慢性阻塞性肺疾病的病情變化與PIF之間的聯系還未得到確切肯定。一項研究納入了50名伴或不伴急性加重的哮喘及慢阻肺患者，他們發現這些納入者中有50%的急性加重患者，不能達到都保裝置的適宜吸入流量(定義為PIF<60L/min)，而對于不伴急性加重的納入者來說，只有5%沒有達到(P<0.004)[30]。而在另一項納入123名慢阻肺急性加重期患者的研究中，未能達到適宜的PIF的患者占有52%，但這項研究中的PIF中位數并無差異[21]。目前兩者的關系有待考究，還需更多的數據來證實PIF與疾病嚴重程度之間的關系。

二、住院率及合并癥

Loh等[21]首先提出PIF與住院率之間的關系，并證實了低PIF(<60L/min)的患者有著更高的住院率及更短的住院間隔天數。該研究一共納入123名慢阻肺患者，研究者發現無論是因慢阻肺入院(65.5天vs 101天，P=0.009)或全因入院(63.5天vs144天，P=0.002)的患者，相比適宜PIF組，低PIF組有著更高的小于90天的慢阻肺入院率(28.1% vs13.6%)，且更短的住院間隔天數。究其原因，考慮低PIF的慢阻肺病人吸氣能力低下，患者在行吸入治療時，無法將藥物傳輸至肺部，導致肺部藥物顆粒沉積率低，降低藥效，并將激素等藥物殘留至咽喉部或口腔，增加真菌感染的幾率。

也有研究結果表明，肺炎和缺血性心臟病與PIF有關。Sharma等[17]研究納入了170例患者，他們發現在低吸氣峰值流量的患者，肺炎是更常見的合并癥(38.8%vs22.4%，P=0.020)，且低PIF隊列人群診斷為肺炎的患者更多(10.6%vs2.4%，P=0.029)，有著肺炎病史增加的趨勢(28.2%vs16.5%，P=0.066)。這警示臨床醫師對于低PIF的慢阻肺患者，及時的預防性抗感染治療能夠降低患者的并發癥，減少肺炎發生的風險。同樣的，缺血性心臟病在低PIF中也更普遍(14.1%vs3.5%，P=0.015)。但對于合并高血壓、糖尿病、支氣管擴張癥、結核、房顫等疾病，兩組隊列之間并無統計學意義。

小結與展望

綜上所述，吸氣峰值流量與慢阻肺息息相關，它不僅為慢阻肺患者選擇合適的吸入裝置提供價值，也為慢阻肺疾病的進展及預后提供重要信息，臨床醫師應在關注患者氣道阻塞程度的同時也要評估患者的吸氣流量。有學者建議，將模擬特定干粉吸入器阻力測量的吸氣峰值流量作為慢阻肺疾病中“新興生物標志物”[31]，這在一定程度上提高了吸氣流量在慢阻肺疾病中的診治地位。并且研究表明吸氣峰值流量與性別、年齡、肺功能參數及疾病發生發展也有一定的聯系，這為慢阻肺的進一步研究提供一個新的方向。但基于目前相關文獻報道不多及樣本容量小，還需更多的研究來證實和探討吸氣峰值流量在慢阻肺及其他疾病中的價值。