大體重成人支氣管哮喘患者肺通氣功能及氣道反應性分析

裴碩 冉博文 樊芳芳 張濰 呂茹 胡曉蕓

肥胖是21世紀最重要的公共衛生問題之一，目前世界范圍肥胖人群比例不斷增高，同時肥胖人群罹患慢性疾病的風險也不斷增加。支氣管哮喘(簡稱哮喘)是一種氣道慢性炎性疾病，環境暴露、飲食習慣、生活方式改變及吸煙等因素導致世界范圍內哮喘發病率逐年上升。據報道肥胖是哮喘的危險因素，也是病情加重的重要因素[1-2]。2014年全球哮喘防治創議提出肥胖型哮喘的分類，該類患者臨床癥狀更重，急性發作更頻繁，病情更易惡化，對哮喘類藥物反應性降低，生活質量下降[3-4]。目前肥胖對哮喘影響的研究多數集中在兒童人群，肥胖對成人哮喘肺通氣功能及氣道反應性的影響報道尚少。本文主要分析門診初診哮喘患者的肺通氣功能及氣道激發試驗結果與BMI之間的聯系，旨在探討大體重成人哮喘患者的肺功能特點。

資料與方法

一、研究對象及分組

回顧性分析山西醫科大學第一醫院呼吸科自2018年3月至6月初診為哮喘的門診患者627人的臨床資料。納入標準：①門診初診患者，診斷符合2020年《支氣管哮喘防治指南(2020年版)》診斷標準[5]；②年齡≥18歲；③均行肺通氣功能測定和氣道激發試驗。排除標準：①臨床資料不全者；②合并其他呼吸系統疾病者；③其他系統疾病對檢查結果造成干擾者(惡性腫瘤、急性心梗等)；④妊娠及哺乳期婦女。根據BMI分為正常體重組(A組，BMI≤23.9 kg/m2)、超重組(B組，23.9 kg/m227.9 kg/m2)和低體重組(BMI<18.5Kg/m2，D組)[6]。其中D組因納入的樣本量過少(7例)，為避免結果偏倚故舍棄。再將三組患者各自分為男性及女性亞組。本研究經本院倫理委員會批準，符合《赫爾辛基宣言》原則。

二、研究內容與方法

由研究者設計數據庫，收集入組患者的一般資料及以下肺功能數據。一般資料：性別、年齡(歲)、體重(Kg)、身高(cm)、體重指數(BMI)、吸煙史、過敏史、哮喘及氣道疾病家族史等。通氣功能指標：用力肺活量/預計值(FVC%pred)、第1秒用力呼氣容積/預計值(FEV1%pred)、1秒率(FEV1/FVC)、最大呼氣流速(PEF)、呼出75%、50%及25%肺活量時的用力呼氣流速(FEF75%、FEF50%、FEF25%)及最大呼氣中期流速(FEF25%-75%)。氣道激發試驗指標：基礎呼吸阻力(Rrs cont)、基礎呼吸傳導率(Grs cont)、最小誘發累計劑量(Dmin)、阻力上升時藥物最小濃度(Cmin)、傳導率下降斜率(SGrs)、傳導率下降斜率/基礎呼吸傳導率(SGrs/Grscont)。比較B、C組及各組男女亞組的小氣道病變構成比、通氣功能指標和氣道激發試驗指標差異，分析BMI、性別與肺通氣功能及氣道激發試驗各指標的相關性。

肺功能測定按標準操作流程進行，氣道激發試驗采用Astograph法檢測，以乙酰甲膽堿為激發劑。結果判定標準：正常值下限(LLN)：FVC、FEV1、PEF等參考值的80%；FEV1/FVC正常值的92%[7-8]。以FVC、FEV1、FEV1/FVC正常，FEF50%、FEF75%及FEF25%-75%中,任意兩項低于LLN判定為小氣道功能障礙[9]。以吸入藥物后的氣道阻力上升到基礎水平的2倍以上為激發終點，其Dmin<3為激發試驗陽性。

三、統計學方法

結 果

一、一般資料

三組性別、吸煙史、哮喘與氣道疾病家族史及過敏史比較差異均無統計學意義(表1)。

表1 一般資料

二、通氣功能指標比較

三組小氣道功能障礙的發生率分別為A組0.00%(0例)，B組0.72%(2例)，C組56.10%(69例)，三組間比較差異均存在統計學意義(χ2=301.68，P<0.05)。FVC% pred、FEV1% pred及FEV1/FVC%三組均正常，但PEF、FEF75%三組間有差異，各組測定結果及比較(見表2)。不同性別亞組通氣功能指標比較(見表3)。表3三組中FVC% pred各性別亞組間有差異，B、C組中FEF25%-75%各性別亞組間有差異。

表2 三組通氣功能指標比較

表3 各組不同性別亞組通氣功能指標比較

三、氣道激發試驗指標比較

激發試驗中Rrs cont及Grs cont三組間有差異，不同性別亞組間Rrs cont、Grs cont及SGrs三組間男女存在差異。各組測定結果及比較(見表4，5)。

表4 三組氣道激發試驗指標比較

四、相關性分析

以肺功能及激發試驗指標為因變量，BMI為自變量，進行Spearman秩相關分析。男性BMI與Rrs cont呈正相關、與Grs cont呈負相關；女性BMI與PEF、Rrs cont、Dmin、SGrs呈正相關，與Grs cont呈負相關(見表6)。

表6 不同性別BMI與肺功能指標間的相關性分析

討 論

哮喘是一種慢性炎癥性疾病，涉及從大氣道至小氣道整個支氣管樹[10]。FVC% pred、FEV1% pred、FEV1/FVC是反映氣流受限的主要指標，其中FEV1/FVC降低是阻塞性疾病的標志。鄧笑偉[8,11]等對305名健康體檢者的研究中發現，正常體重組FVC% pred、FEV1%pred及FEV1/FVC均明顯高于肥胖組及超重組，提示肥胖者多存在限制性通氣功能障礙，肥胖可能導致肺功能受損。本組患者FVC% pred、FEV1% pred、FEV1/FVC均無異常，FVC% pred、FEV1%pred及FEV1/FVC亦沒有隨BMI變化出現差異，可能與本資料納入的為門診初診哮喘患者，病情相對較輕有關。本文發現不同BMI各組的男女亞組比較，男性FVC% pred均低于女性，推測與男性患者中包含較多吸煙者有關。宋玉等發現煙霧可以造成吸煙者FVC% pred、FEV1% pred等指標下降，損害吸煙者肺功能，尤其是小氣道的損害，同時損害肺的換氣功能[12-13]。本文研究對象中女性均無吸煙史，男性各組均包含吸煙者，其中正常體重組20例，超重組21例，肥胖組12例，男性吸煙哮喘患者比例遠大于女性，后續可擴大樣本量進一步分層分析。

表5 各組不同性別亞組氣道激發試驗指標比較

小氣道功能障礙是哮喘的特征之一，小氣道功能異常的程度與哮喘的嚴重程度相關。小氣道炎癥和結構重塑存在于所有嚴重哮喘患者的病理報告中[14]。在不同程度的哮喘患者中，均可以檢測到直徑<2mm的外周細支氣管(小氣道)存在病理異常[15]。本文比較不同BMI的門診初診哮喘患者的小氣道功能障礙發生率，超重組(0.72%)與肥胖組(56.10%)均存在小氣道功能障礙患者，且隨著BMI上升哮喘患者小氣道功能障礙發生率升高。這與很多研究中肥胖是哮喘的重要危險因素的結論一致。MEF25%-75%、MEF75%、MEF50%、MEF25%是臨床上檢測小氣道病變的常用指標，本文三組中上述指標均降低，且MEF75%三組間有統計學差異，肥胖組MEF75%降低最明顯，表明哮喘患者存在小氣道功能障礙，且肥胖可加重哮喘患者小氣道功能障礙的程度，其中以MEF75%為最敏感的指標。男女亞組中MEF25%-75%正常體重組男女無差別，超重組與肥胖組FEF25%-75%女性低于男性，可見女性及體重增加對哮喘患者的小氣道功能影響更為明顯。這與白艷君[16]關于不同年齡組哮喘患兒小氣道指標與年齡及性別無關的結論相反。PEF可以較準確地反應哮喘患者每日病情變化，評估哮喘發作的嚴重程度及治療效果，也可以用于測定大氣道功能和了解呼吸肌肉力量。鄧笑偉[10]等研究中國人群中BMI和肺通氣功能的關系，結果表明FVC、FEV1、PEF隨BMI的增高下降。本文三組中PEF均正常，且隨著BMI增加而增高，其原因與本研究是以BMI分組，而BMI并不能反映身體脂肪及肌肉含量，故無法區分研究人群體脂分布情況的差異。

氣道高反應性(AHR)是哮喘具有的特征性病生理改變，可通過氣道激發試驗評測。Dmin反映氣道的敏感性，Grs cont、SGrs、SGrs/Grs cont反映氣道的反應性。在小鼠試驗中單純哮喘組的氣道反應性明顯低于肥胖哮喘組，且在無卵清蛋白致敏條件下，普通對照組氣道阻力亦明顯低于單純肥胖組[17]。但人類肥胖與氣道反應性之間的關系存在巨大分歧。2016年Ather[18]等人提出，肥胖型哮喘表現出對乙酰膽堿的氣道反應性增強。也有研究表明，肥胖不影響健康人群應用乙酰甲膽堿后的反應敏感性和氣道阻力變化的幅度，但肥胖者依舊可以出現類似于哮喘的呼吸困難癥狀。這是在氣道反應性不變的情況下，肥胖者因脂肪增多，氣道受壓迫彈性負荷增加，氣道口徑變小導致的[19]。King[20]等研究也表明，氣道口徑隨體重增加逐漸縮小，氣道基礎阻力增高，但AHR未見明顯增高。本文中Rrs cont隨BMI上升而逐漸增大，提示BMI上升可增加哮喘患者的氣道基礎阻力，與上述結論相符；而Dmin及PD20-FEV1三組間無差異主要與入組患者皆為門診初診哮喘有關。Rrs cont及SGrs的降低，證實BMI的升高可引起氣道反應性的下降，這可能是肥胖型哮喘患者對哮喘類藥物反應性降低的原因。本文各男女亞組中女性Rrs cont均高于男性，Grs cont、SGrs均低于男性，女性的Dmin值低于男性，尤其是肥胖組。同時相關分析中發現女性中隨著BMI上升Rrs cont不斷增加，而Grs cont、SGrs、Dmin降低，表明BMI升高可降低女性患者的氣道反應性，可加重氣道敏感性及AHR，這可能是女性患者病情更嚴重、發作頻率更高、對糖皮質激素抵抗表型發生率更高的原因之一，其機制可能與激素水平有關。青春期后，女性雌激素水平升高，增強Th2的應答而增強炎癥水平，從而導致氣道反應性增高。而睪酮可降低Th2反應，故青春期男性哮喘發生率降低，女性增加[21]。女性哮喘發病受激素水平、年齡、體重、月經周期等多因素影響，性激素可以通過多種途徑參與哮喘的發病過程，成年女性患者更易出現重癥哮喘。因此女性哮喘患者氣道炎癥水平和氣道敏感性要高于男性哮喘患者。

總之，BMI升高可增加哮喘患者小氣道功能障礙的發生率及基礎氣道阻力，BMI增加對女性小氣道功能、氣道敏感性及氣道阻力影響更為明顯。本文為回顧性數據分析，未設同期健康正常體重人群組是為其不足。