兒童肺炎支原體肺炎并發黏液栓的高危因素

李桂濤 毛國順 趙永 朱影 戴紅臣 孫良

肺炎是兒童常見的疾病，位列兒童死因的前5位[1]。既往肺炎鏈球菌是大葉性肺炎的主要病原體，近年來肺炎支原體(mycoplasma pneumoniae，MP)已取代肺炎鏈球菌成為肺炎的重要病原之一[2]，2015 年上海市兒童醫院對肺炎住院患兒進行流行病學調查，發現 56.1%由肺炎支(衣)原體感染引起[3]，且難治性MPP(RMPP)、重癥MPP(SMPP)的發病逐漸增多[4]，不僅耗費大量醫療資源，也增加了MPP患兒的痛苦。有研究表明：RMPP和SMPP的形成可能與氣道內黏液栓有重要關系[5]。本研究通過對阜陽市人民醫院兒科103例行電子支氣管檢查及灌洗治療MPP患兒的臨床資料回顧性分析，探討MPP患兒并發氣道內黏液栓的高危因素，進一步為臨床早期行電子支氣管鏡檢查和治療提供依據，防止MPP患兒出現嚴重并發癥，不僅能有效改善預后，還可縮短住院日、減少花費、節約醫保資金。

資料與方法

一、一般資料

選取2019年9月—2021年6月入住阜陽市人民醫院兒科的103例行電子支氣管鏡灌洗治療的MPP患兒，患兒入院時病程均處于急性期，MPP診斷標準嚴格按照第8版《諸福棠實用兒科學》[6]診斷標準確診。MP感染以血清ELISA法檢測MP-IgM滴度急性期≥1:160或恢復期滴度較急性期呈4倍以上為陽性，試劑盒來源于：歐蒙醫學診斷(中國)有限公司；并且肺泡灌洗液中MP核酸檢測陽性確診。灌洗液呼吸道病原核酸檢采用恒溫擴增技術，試劑盒來源：北京博奧晶典生物技術有限公司。排除標準:(1)病程遷延，入院時病程>14天；(2)合并有細菌、病毒、結核等感染者;(3)合并有支氣管擴張、纖毛不動綜合征、先天性免疫缺陷病、血液病者;(4)合并有凝血功能異常、先天性心臟病、肺動脈高壓等不適宜行電子支氣管鏡檢查、治療者。根據電子支氣管鏡下氣道內有無黏液栓，把患兒分成黏液栓組為觀察組(54例)和隨機抽取同期住院的無黏液栓組為對照組(49例)，在電子支氣管鏡下觀察組可見黏液栓呈條索狀、絮狀等粘稠分泌物堵塞氣道，部分甚至可見支氣管塑型，經反復灌洗、應用細胞刷或活檢鉗予以清除。對照組在電子支氣管鏡下呈黏膜充血、水腫、有分泌物及皺褶形成，無黏液栓，經溫生理鹽水灌洗后易清除。本研究遵循的程序符合2013年修訂的《世界醫學協會赫爾辛基宣言》要求。參與該研究的患兒家長均簽有知情同意書，并符合阜陽市人民醫院倫理委員會的要求(倫理號：2018(167))。

二、方法

1 臨床特征 收集患兒的臨床資料 ① 一般情況：性別、年齡、熱程、熱峰、住院時間及住院費用。② 實驗室檢查：入院后化驗檢查白細胞(WBC)、C-反應蛋白(CRP)、乳酸脫氫酶(LDH)、D二聚體、肺炎支原體病原學檢測。③影像學檢查：胸片或CT。

2 電子支氣管鏡肺泡灌洗術 用PENTAX電子支氣管鏡，具體操作嚴格按中國兒科可彎曲支氣管鏡術指南(2018年版)[7]，對灌洗液進行病原學核酸檢測，對并發氣道內黏液栓的患兒先予以灌洗治療，繼而用細胞刷或活檢鉗予以清除黏液栓治療。

三、統計學分析

結 果

一、臨床特征

1 一般情況 觀察組和對照組平均年齡為4.90±4.12歲和4.13±3.42歲，男性占比為59.3%(32/54)和55.1%(27/49)，兩組無統計學差異(P>0.05)。觀察組熱程較長、熱峰更高，住院時間及費用均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2 實驗室檢查 觀察組較對照組的WBC、CRP、LDH和D二聚體增高明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)，其他如：PLT、國際標準化比值(INR)無統計學意義。

3 影像學檢查 以CT或胸片影像學檢查有肺不張、肺實變等累及≥2個肺葉的例數進行比較，觀察組和對照組分別為44.4%(24/54)和24.5%(11/49)，兩組間差異有統計學意義(P<0.05)(見表1)。

表1 肺炎支原體肺炎患兒觀察組與對照組臨床特點比較

二、多因素Logistic回歸分析

選取單因素分析中P<0.1的變量(熱程、熱峰、WBC、CRP、LDH、D二聚體、住院時間、住院花費、影像學檢查累及肺葉≥2個)作為自變量，進行Logistic回歸分析，結果顯示：熱程、熱峰、CRP、LDH為MPP合并黏液栓高危因素(P<0.05)(見表2)。

表2 兒童MPP多因素Logistic回歸分析

三、ROC曲線回歸分析

該回歸分析ROC曲線臨界值分別為CRP≥29.34mg/L[曲線下面積(AUC)=0.834，95%可信區間(CI):0.750～0.918]、LDH≥353.95U/L(AUC=0.740，95%CI：0.644～0.835)、熱程天數≥8.5d(AUC=0.728，95%CI：0.631～0.825)。因此，臨界值CRP≥29.34mg/L、LDH≥353.95U/L、熱程≥8.5d作為兒童MPP并發氣道內黏液栓的預測指標(見表3，圖1)。

圖1 ROC曲線回歸分析

表3 觀察組兒童MPP預測指標的ROC曲線臨界值

四、纖維支氣管鏡下改變

MPP患兒鏡下黏液栓組患兒電子支氣管鏡下可見黃白色痰栓堵塞呼吸道，黏液栓位置與肺部影像學提示的肺部炎癥部位一致；觀察組氣管內可見黏膜充血、水腫、糜爛、皺褶等(見圖2)。

圖2 MPP氣管鏡下表現

討 論

近年來兒童MPP的發病率逐年升高，RMPP、SMPP病例也隨之增多[4]。RMPP、SMPP臨床表現是長期高熱、劇烈咳嗽，甚至肺外并發癥，肺部體征不一。胸部影像學為單側或雙側浸潤影，形成肺部大片不張或實變，或合并胸腔積液。MPP發病機制主要由于病原直接損傷、合并感染以及嚴重強烈的免疫反應[8]。有研究表明[9-10]，RMPP、SMPP形成的主要原因系氣道內黏液栓的形成，而一旦形成氣道黏液栓，可導致支氣管內生性異物堵塞氣道，進一步導致肺部長期損害如：肺不張、肺壞死、肺梗死、閉塞性細支氣管炎。長期慢性炎癥反應，會導致支氣管擴張或狹窄，影響患兒的通氣換氣功能，造成低氧血癥甚至呼吸衰竭，嚴重者可危及生命。MPP并發黏液栓確診和治療的主要依據是電子或纖維支氣管鏡檢查發現和清除黏液栓，偶爾會有患兒自行咳出黏液栓。MPP并發氣道內黏液栓的病因是MP感染呼吸道黏膜后，造成呼吸道上皮細胞產生氧化應激反應，促進黏液蛋白異常分泌表達，以及產生毒性代謝產物干擾上皮細胞RNA和蛋白質的合成，導致呼吸道黏膜上皮、充血、水腫、產生皺褶、炎性反應等。從而導致呼吸道上皮黏膜的纖毛脫落、受損，導致繼發性的纖毛清除障礙，上皮細胞脫落[11-12]。

本研究入選的103例患兒均為大片肺實變或肺不張，其中黏液栓形成54例，通過對照黏液栓組與對照組比較。熱峰、熱程天數、WBC、D二聚體、CRP、LDH、肺部病變累及≥2個肺葉，在單因素分析中有統計學意義[13-14]，Logistic多因素分析顯示CRP、LDH、熱程天數為兒童MPP并發氣道內黏液栓的高危因素，與朱桂蘭、Huang L.等研究結果相一致[15-16]。較朱桂蘭、Huang L.等研究相比，本研究進行多因素Logistic回歸分析后，進一步采用受試者工作特征(ROC)曲線分析相關因素評估MPP并發黏液栓臨界值的預測價值。預測值結果為：CRP≥29.34mg/L、LDH≥353.95U/L、熱程天數≥8.5d，其預測數值介于朱桂蘭、Huang L.等研究的兩項結果之間，既為提早進行電子支氣管鏡檢查、治療提供了參考依據，又避免了不必要的電子支氣管鏡檢查，減少患兒痛苦。

本研究顯示：熱程越長、熱峰越高，形成黏液栓的可能性越大，持續高熱可能與支原體P1蛋白的主要結構對體液免疫及細胞免疫產生的影響有關[17]。機體過強的體液免疫、細胞免疫反應及某些細胞因子的大量釋放可加重氣道黏膜損傷，致使分泌物增加且不易排出，最終形成黏液栓堵塞氣道。而發熱時間的長短與機體炎癥反應是否得到有效控制有關，發熱時間越長黏膜損害越重，黏液栓形成的可能性越大[13-14]。故長時間的持續高熱及超高熱是氣道黏液栓形成在臨床上的一種強烈提示。

CRP是機體重要免疫炎性因子，當機體出現感染、損傷等刺激時，CRP可迅速在短時間內增加；并促進機級聯式擴大體內炎癥反應，當疾病得到控制時，CRP水平也會隨之逐漸恢復正常[18-19]；有研究表明CRP增高，與MPP的嚴重程度呈相關性[20]。本組資料顯示，機體黏液栓組與對照組在感染MP后，CRP均有不同程度的升高，其中黏液栓組的升高更明顯，并發現當MPP患兒CRP≥29.34mg/L時，氣道黏液栓形成增加。因此，CRP可作為預測黏液栓形成的重要指標[21]。

LDH是一種廣泛分布的具有較高靈敏度的糖酵解酶，可促進丙酮酸進行乳酸分泌，主要存在于心肌中。由于肺組織存在LDH同工酶，肺組織嚴重損傷可引起血清LDH升高。除此外，在疾病的發展過程中MP刺激炎癥因子和氧自由基釋放，造成肺泡的巨噬細胞凋亡，進一步導致心肌細胞產生刺激，損害心肌，從而引起血清LDH升高。有研究發現，LDH 升高是MPP患兒并發氣道內黏液栓高危因素[22]。本研究發現黏液栓組LDH明顯高于對照組，當血清LDH≥353.95U/L時，MPP患兒有黏液栓形成可能，因而LDH可作為預測MPP黏液栓形成的血清指標[23]。

本研究不僅把臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查納入研究范圍，并把住院時間、住院費用納入研究范圍。通過研究痰栓形成的各種危險因素，提早進行電子支氣管鏡干預治療，進一步縮短住院日、減少住院花費，減輕老百姓醫療負擔、節約醫保資金。通過本組資料分析，作者認為：本研究也存不足之處，各因素間存在的交互作用可能會導致某些指標如肺部病變累及≥2個肺葉，在單因素分析中有統計學意義，但在多因素分析中無統計學意義，需要在今后的工作中進一步研究。

總之，熱程長、CRP和LDH增高是預測MPP形成的重要指標，臨床遇到肺不張、肺實變的MPP病人如有高熱持續時間長、血清CRP和LDH的量升高，應高度警惕黏液栓的形成，及時行電子支氣管鏡檢查、肺泡灌洗，縮短住院時間、節約住院費用、提高治愈率。