回顧性分析安徽省某三甲醫院耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌感染死亡的危險因素

岳彩妮 唐思慧 楊萬春

肺炎克雷伯菌(Klebsiella Pneumonia, KP)自十九世紀首次被發現以來，其感染率逐步增高，已成為醫院內獲得性感染的主要致病病原體之一[1]。近年，耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia，CRKP)的感染正成為一個日益嚴重的全球性問題[2]。根據中國細菌耐藥監測網(CHINET)[3]對過去幾年細菌分離的結果可以看出，KP呈上升態勢，已從 2005 年的 14%上升至 2020年的20.6%；雖然對亞胺培南和美羅培南的耐藥率較前稍顯下降，但是CRKP 對常用抗微生物藥物仍維持較高的耐藥性，其總體耐藥率呈持續緩慢上升趨勢；目前，仍缺乏有效的抗微生物藥物予以針對性治療[4]。有研究顯示[5-6]，CRKP所導致的感染與患者高死亡率密切相關。通過本研究，可確定CRKP感染相關危險因素，以期達到院內感染的控制和交叉感染的預防。

資料與方法

一、一般資料

經本院倫理委員會的批準，本研究回顧性選取 2017 年 6 月至 2020 年 5 月入住合肥市第二人民醫院廣德路院區的CRKP患者作為研究對象，共納入303例CRKP感染的住院患者進行研究。所有操作步驟嚴格遵循《全國臨床檢驗操作規程》進行。送檢標本的采集范圍包括：患者的中段尿、血液、痰液、腦脊液、咽拭子、分泌物等等。選擇法國梅里埃生物公司全自動分析鑒定系統對所采集菌種進行統一分離及培養。

二、納入標準

納入標準：(1)病史資料完整；(2)在合肥市第二人民醫院廣德路院區進行系統性的正規治療；(3)根據菌種的分離及培養結果顯示肺炎克雷伯菌濃度>107CFU/mL；且采樣標本藥敏結果對厄他培南或(和)亞胺培南耐藥，即可判定為CRKP陽性。

三、方法

收集納入患者的病史資料，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史等，以及是否存在其他合并癥，過去6個月中是否有手術史、入院后是否曾入住ICU等，還需收集其住院期間首次輔助檢查結果和具體治療方案，包括是否曾接受氣管插管以及氣管切開、是否曾進行機械通氣、是否曾給予內窺鏡操作檢查、有無行腸外營養、有無放置靜脈導管、CRKP對各類抗微生物藥物耐藥/中介/敏感的具體情況及住院期間治療方案與預后。

四、統計學方法

結 果

一、病例來源總體特征

本研究303例CRKP患者中，共有201例預后良好出院，102例死亡，病死率為33.66%(95%CI為33.56%～33.84%)。感染CRKP例數最多的三個科室分別為重癥監護室(68例)、呼吸內科(63例)及高壓氧科(59例)，占總體病例數的百分比分別為22.44%、20.79%、19.45%(見圖1)；總標本數最多的為痰液標本，共有231例，占總數的76.24%，其次是血液標本和中段尿標本，分別占標本總數的8.91%和7.92%，余下標本4.62%來源于患者的分泌物，咽拭子和腦脊液標本各占0.66%，尖端導管、腹水和引流液標本各占0.33%(見圖2)。

圖1 標本來源科室分布

圖2 標本來源占總例數百分比

二、患者一般特征

本研究通過對采集到的病例信息進行相關分析，研究結果表明，共13個因素為CRKP感染致患者死亡的高危因素。除了入住重癥監護室、住院時間不低于兩周、年齡不低于六十歲、住院治療期間出現休克現象之外，合并腦梗塞、冠心病、近6月有手術史、腸外營養、氣管插管、血管內導管、導尿管、使用有創/無創呼吸機、使用單一抗微生物藥物均具有顯著性差異(P<0.05)(見表1)。

表1 CRKP死亡危險因素單因素卡方檢驗結果

三、微生物學結果及治療方法

本研究中ESBL陽性者共為29例，占總例數的9.57%，合并其他細菌感染共有178例，占總例數的58.75%，死亡率差異均無統計學意義(P>0.05)(見表1)。使用單個抗微生物藥物進行治療的總例數為102例，相較于抗微生物藥物聯合使用的治療方式而言，組間死亡率差異有統計學意義(P<0.05)。

四、多因素Logistic回歸分析

在單因素統計學所得結果上，進行多因素Logistic回歸分析，分別分析13個致患者死亡的相關危險因素，具體賦值情況(見表2)。結果顯示：不僅僅患者入住重癥監護室治療(P=0.034)、住院天數≥14天(P=0.025)、住院過程中合并休克(P=0.027)三項可為獨立影響因素，在此之外合并冠心病(P=0.037)、患者在治療過程中使用有創呼吸機(P<0.001)、血管內導管(P=0.047)也是獨立影響因素，具有顯著的統計學的差異(見表3)。

表2 多因素Logistic回歸賦值情況

表3 CRKP死亡危險因素多因素logistic回歸分析結果

討 論

1996年KP首次于美國發現并報道[7]，在過去的二十余年中，已引起多方學者的關注，多種機制的相互作用使得KP對許多抗微生物藥物產生了耐藥性。根據現有研究分析，KP對碳青霉烯類產生耐藥性主要有以下幾個機制：第一，細胞外膜通透性下降；第二，產生碳青霉烯酶；第三，外排泵表達過度；第四，靶位的修飾和改變(罕見)[8]。其中，碳青霉烯酶是CRKP產生耐藥性的主要原因[9-10]。分離出的占主導地位的碳青霉烯酶可因國家、地區、醫院不同而不相同[11]。目前，我國已有幾起CRKP爆發性感染的報道[12-13]，了解CRKP感染的高危因素和流行病學特征可幫助臨床工作者早期發現高?；颊卟⒓皶r干預控制感染的發生，這已成為重中之重。

本研究結果顯示，呼吸道標本占據分離標本中的首位，這與CHINET最近幾年對全國三級醫院內細菌感染的統計結果相一致[3]。入住重癥監護病房、使用單一抗微生物藥物是患者死亡的高危因素，這與國內外的研究結果相近。其中，姚慧娟等人[14]對上海市某醫院2020年的研究顯示，重癥監護室為醫院內感染最多的科室。與其結果相似，我院分離培養標本中重癥監護室為感染CRKP例數最多的科室，其次是呼吸內科、高壓氧科等，以上三個高危科室CRKP例數占全院所有科室分離總數一半以上。分析結果認為，一方面，入住重癥監護室等高?？剖业幕颊叽蠖喔啐g、自身免疫力較為薄弱，并合并有基礎疾病、病情比較復雜、前期可能使用過廣譜抗微生物藥物進行治療；另一方面，住院時間超過兩周、血管內導管、半年內有手術史、使用有創呼吸機、氣管插管及腸外營養同樣也是感染CRKP的危險因素，其中住院天數大于兩周、使用有創呼吸機、血管內導管被確定為CRKP死亡的獨立危險因素。侵入性操作可為體內的CRKP菌株的定植創造機會，特別是在高風險病房的患者中，以增加CRKP感染死亡的風險[15]，這也佐證了入住重癥監護室的患者較易發生CRKP感染且死亡率較高的原因[5,16-17]。本研究還發現合并腦梗塞、冠心病病史為導致患者死亡的高危因素，相關研究表明[18]，與使用耐多藥的革蘭氏陰性細菌進行適當的經驗治療相比，基礎疾病和合并癥等因素對死亡率的影響更大。雖然如此，但及時有效的抗感染治療也有助于提高存活率，Agyeman等人[2]研究表明，與聯合治療相比，單藥治療與更高的死亡率可能性相關，且各種單一治療之間的臨床結果沒有顯著差異。同樣的，從本研究中也可以看出聯合使用抗微生物藥物與單藥治療CRKP相比有更低的死亡率。此外，本次研究的實驗室檢查中我們發現，炎癥相關指標及營養狀況相關指標也可對患者死亡有一定的警醒意義。當患者外周血中出現以下指標，如：中性粒百分比>70%、超敏CRP≥10mg/L、白細胞計數>10^109/L、白蛋白<35g/L，則提示為CRKP感染致患者死亡的高危因素(P<0.05)，這些指標均可以預示患者后期的療效欠佳。此次研究還顯示，產ESBL患者和非產ESBL的CRKP患者臨床治療結果相似，產ESBL并不是治療失敗的獨立危險因素，與死亡率沒有顯著關系，這與Bhavnani、Kim等人研究[19]結果相近。

當前，KP已被美國傳染病學會列為六種耐藥性最為嚴重的細菌之一，然而常規的抗微生物藥物對CRKP大都無效，這大大限制了其藥物的選擇性。首先，由于缺乏足夠的臨床證據及嚴重的藥物毒性影響，治療CRKP感染的最佳方案仍處于探索階段[20]，現階段，多粘菌素、替加環素和氨基糖苷類抗微生物藥物常聯合用于CRKP的治療中，這可能會給患者帶來較多不良反應[21]。頭孢他啶-阿維巴坦、頭孢地爾等新型抗微生物藥物，為我們提供了對抗 CRKP 感染的寶貴治療策略，更具有針對性的新型藥物正在研發，這些藥物處于不同的臨床研究階段，雖然在治療CRKP上顯示出了希望，但許多僅在體外顯示出強大的活性[22]，還需要進一步臨床試驗研究證明其毒性及有效性，新型抗微生物藥物正式上市是個漫長的過程。其次，在地方、區域和國家水平上持續監測抗微生物藥物敏感模式，直到獲得從患者分離出的藥敏結果，對于以經驗為基礎的治療至關重要。在傳統檢驗方法無法確定耐藥型的情況下，二代基因測序技術有望實現精準醫療，它不僅能夠并行測序，而且可以用來確定主要的耐藥類型，針對特異的耐藥型提供個體化的治療方案。最后，在臨床工作中應該盡量避免不必要住院期限的延長及侵入性操作，在高危科室需要加強醫護人員的宣教，將“兩衛生、兩監測、兩隔離”應用到實際工作中，對高?；颊邞M行預防和早期干預，從源頭上減少CRKP的感染，降低CRKP的發生率；對于已發生感染的患者應合理使用抗微生物藥物，以期降低感染CRKP患者的死亡率。

值得一提的是，本研究還有一些不完善的地方。首先，回顧性研究的設計可能產生偏差，盡管我們建立了更嚴格的匹配條件，以盡可能減少偏倚。其次，本研究屬于國內單一中心CRKP導致患者死亡率的危險因素的信息，對調查結果的解釋可能受樣本量的限制，并且KP耐藥菌株具有地理差異和耐藥性的遷徙，在今后的研究中，若想對CRKP致患者死亡這一領域進行更深的研究，則需要進行大樣本及多中心的深層次探究。