甲狀腺疾病與慢性咳嗽相關性的研究進展

盧琴 李瑞雪 張育泉 李向魁 杜娟 程義局

目前有關甲狀腺疾病與慢性咳嗽相關性報道的文獻較為缺乏，主要以個案形式存在?？人宰儺愋韵?CVA)、嗜酸細胞性支氣管炎(EB)、胃食管反流性咳嗽(GERC)、鼻后滴流綜合征(PNDs)等為多數慢性咳嗽常見病因[1]。此外，睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSA)、間質性肺疾病(ILD)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等均可引起慢性咳嗽，臨床上也可見到，但是發病率相對于上述疾病低[2-3]。目前也有文獻報道甲狀腺疾病(如甲狀腺腫，甲狀腺炎)、外耳道耵聹、胸主動脈瘤，真菌、腦淋巴瘤等均可引起慢性咳嗽，不明原因的慢性咳嗽是呼吸內科門診病人最常見的癥狀，且阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)在不明原因的慢性咳嗽中，發生率較高，給患者的生活、學習等帶來嚴重困擾，因此提高對慢性咳嗽少見病因的認識極為重要[4-5]。臨床中可見甲狀腺結節發病率較高，約5%～7%的病變可觸及，目前，可通過高分辨率超聲檢測甲狀腺結節，其檢出率可達67%，大部分結節為良性腺瘤樣結節和囊腫，但有部分結節為惡性腫瘤[6-7]。本文通過復習良性甲狀腺結節(結節性甲狀腺腫、甲狀腺炎、甲亢、甲減、甲狀腺囊腫、甲狀腺腺瘤)，惡性甲狀腺結節(甲狀腺癌、甲狀腺淋巴瘤、轉移性甲狀腺癌)及異位甲狀腺等疾病與慢性咳嗽的相關報道，進一步提高對慢性咳嗽少見病因的認識，降低臨床漏診、誤診率，進一步指導慢性咳嗽少見病因的臨床診斷。

甲狀腺疾病誘發咳嗽的機制

隨著現代科學研究技術以及試驗技術的發展，慢性咳嗽的發生及發展脈絡逐漸清晰。物理及化學機制、神經機制、免疫機制、遺傳環境及感染、氣道高反應性及氣道炎癥等方面因素是慢性咳嗽的主要機制。甲狀腺疾病在慢性咳嗽的發生及發展中也扮演著重要的角色。這些因素可獨立存在，也可相互聯系，相互制衡發展，最終導致慢性咳嗽的產生。

部分研究顯示，機械、物理及化學刺激可能刺激咳嗽感受器，或咳嗽感受器敏感性增加均可引起慢性咳嗽[8]。當甲狀腺細胞受到各種因素刺激異常生長時便形成甲狀腺結節，其可直接刺激喉上神經，通過神經反射或傳導作用，以使咽喉發生異常感覺，氣管受到刺激從而產生咳嗽癥狀。甲狀腺緊鄰咽部，其可因各種原因使其形態發生腫大，作用到咽部而表現出壓迫癥狀，其壓迫癥狀可能與甲狀腺腫大的程度密切相關。

其次，目前的資料顯示，從上、下呼吸道至終末支氣管，遍布咳嗽感受器?？人愿惺芷饕卜植计渌课唬绫歉]、胸膜、心包膜、膈、食道等處，并可通過不同神經傳遞沖動。在咽喉部以及氣管處分布的咳嗽感受器最為敏感。有學者認為，非自主咳嗽屬于迷走神經現象。當氣道上皮受到刺激，產生沖動，將信號通過迷走神經傳至呼吸中樞周圍的咳嗽中樞，并可受到控制呼吸中樞皮層神經的調整，傳出沖動沿著迷走神經等通路傳到相應的效應器，通過協同作用產生咳嗽。甲狀腺與咽部之間是一個神經豐富的反射系統，咽部感覺神經通過其分支及交通支支配甲狀腺。支配甲狀腺的神經除迷走神經及自主神經外，在其腺體內發現存在一種具有感覺功能的分散神經節細胞，當這些感覺細胞感知甲狀腺發生的細微變化后，便通過上述神經反射弧反射到咽叢，產生咽部異感，從而引起咳嗽。

支配甲狀腺的神經主要為喉上神經與喉返神經，兩者在慢性咳嗽的發生發展中起著尤為重要的作用。兩者皆為迷走神經的分支，喉上神經起自迷走神經第二頸椎水平，經舌骨大角處分為內外兩支，內支與同名動脈伴行，分布于聲門裂以上的咽喉黏膜、會厭、舌根等處；外支在甲狀腺上極發出肌支支配環甲肌及咽下縮肌，亦有感覺神經纖維分布在聲門下[9-10]。喉返神經主要分兩支，左喉返神經經主動脈弓繞至其后方，右喉返神經經右鎖骨下動脈至其后方，其運動纖維支配除環甲肌以外的所有喉肌，感覺纖維分布于聲門裂以下的咽喉黏膜。研究結果顯示，喉上神經的生理功能主要包括：(1)支配環甲肌運動。環甲肌收縮可使環狀軟骨向后方移位、抬高，甲狀軟骨向下傾斜，從而增加喉部前聯合與后聯合之間距離，由此聲帶的長度和緊張度增加，影響聲帶振動的頻率和聲音的音色；(2)支配咽下縮肌及食管入口周圍肌肉運動。(3)參與部分聲門及聲門下區感覺傳導。(4)與喉返神經形成吻合支，輔助喉返神經功能。喉上神經屬于迷走神經，其可能受到理化刺激，作用于效應細胞，并促進炎癥反應，引起支氣管收縮、黏液大量分泌，最終引起咳嗽。有文獻表明神經炎癥可能是慢性咳嗽的潛在機制，在甲狀腺發生疾病時，可能累及其支配甲狀腺的神經，支配甲狀腺的神經可能會被腫大的甲狀腺牽拉，使喉上神經、喉返神經受到刺激，從而導致慢性咳嗽的發生。

良性甲狀腺結節

咳嗽反射是復雜的神經生理反射過程，氣道的咳嗽感受器受到刺激后被激活，經迷走傳入神經將沖動傳人腦干咳嗽中樞，再經傳出神經活化相應的肌群產生咳嗽?？人苑瓷涞臋C制主要包括咳嗽刺激物、外周咳嗽受體、咳嗽傳入神經纖維、咳嗽中樞定位、神經遞質及傳出神經?？紤]與甲狀腺結節相關的咳嗽主 要是咳嗽反射的周圍神經機制引起?？?嗽反射起始于迷走傳入神經的激活。引起咳嗽反射的迷走神經纖維存在不同的亞型，其中一種為低閾值的機械感受纖維，是引起咳嗽反射的主要迷走傳入 神經亞型。豚鼠氣管和支氣管機械感受器纖維對機械刺激以外的刺激不敏感.炎癥介質如組胺、白三烯、緩激肽和血清素等直接刺激離體機械感受器纖維 均不能誘發動作電位。甲狀腺位于氣管前方。甲狀腺結節可直接刺激咽喉感覺神經，或通過神經反射或傳導作用以及甲狀腺功能紊亂，使咽喉發生異常感覺，并對氣管產生機械刺激從而產生咳嗽癥狀。但機械感受 纖維將機械刺激轉換成動作電位的機械敏感性神經通道尚未報道。

一、結節性甲狀腺腫

在甲狀腺疾病中，結節性甲狀腺腫發病率較高。臨床工作中可常見該類患者，張齊[11]報道了10例主要以慢性咳嗽就診的患者，病人皆以慢性咳嗽為主要癥狀，同時伴有咽部發癢，并多次就診，完善胸部影像學(胸片或胸部 CT)未見明顯病變，肺通氣功能和支氣管激發試驗均未見異常，鼻竇CT正常，病例中2例患者完善胃鏡檢查，3例患者完善食管24 h PH檢測均未見胃食管反流征象。全部病例曾接受抗菌、止咳等治療，部分病例用藥期間癥狀有所改善，但停藥后咳嗽再發。所有患者經甲狀腺B超檢查后均發現甲狀腺結節，針對結節，請外科會診后將中等及以上結節和多發結節切除，術后病理確診為良性病變，且咳嗽癥狀均消失，另外5例由于單發小結節未進行手術，但給予噴托維林治療后咳嗽癥狀均好轉。

二、甲狀腺炎

甲狀腺炎主要包括亞急性甲狀腺炎和自身免疫學甲狀腺炎。亞急性甲狀腺炎常繼發于上呼吸道感染，盧春玲[12]等報道了以咳嗽為主要癥狀就診的22位患者，伴發咽痛、咽干、咽部充血等癥狀，但感染等癥狀好轉后咳嗽仍遷延不愈，在外院多次就診后診斷為急性支氣管炎16例，急性咽炎6例，且均在外院使用抗感染及止咳藥物治療，療效均不佳，最終查甲狀腺功能，碘攝取率以及甲狀腺抗體后確診為亞急性甲狀腺炎。確診后停用抗菌藥物，但繼續口服鎮咳藥物，其中8例口服潑尼松治療，余14患者均予非甾體類抗炎藥治療，一周后咳嗽基本消失，停用鎮咳藥物后根據具體情況其他藥物繼續服用6～8周，甲狀腺功能恢復正常，后期隨訪無復發。Irwin等[9]報道了2兩名甲狀腺炎患者，其主要癥狀是慢性持續咳嗽，經過廣泛的診斷評估，未能發現其他病因，最終在 對甲狀腺炎進行抑制性治療后咳嗽消失，才將咳嗽歸因于甲狀腺炎，接受抗生素治療后無緩解。Fekri等[10]發現存在慢性咳嗽的哮喘患者中抗TPO Ab陽性可能表明這些患者中存在隱藏的自身免疫性甲狀腺炎，對此類患者應該進行甲狀腺疾病的篩查。

三、甲狀腺功能亢進

因甲狀腺腺體產生過多甲狀腺激素而導致的甲狀腺毒癥被稱為甲狀腺功能亢進，常見原因主要有甲狀腺自主高功能腺瘤、彌漫性毒性甲狀腺腫，結節性毒性甲狀腺腫等甲狀腺疾病。喬高紅、張青[13-14]共報道了以慢性咳嗽為主要癥狀就診的三位患者，先后考慮呼吸道感染，均用過不同種類的抗生素、止咳、祛痰等藥物，均未獲得滿意的療效，追問病史，患者均在近期出現心悸、多汗、怕熱、食欲好但明顯消瘦的癥狀，病例中一位29歲男性患者，主要因咳嗽5月就診，曾以呼吸道感染給予抗生素治療療效較差，行胸片檢查未見明顯異常，查體：可見甲狀腺I°腫大，雙手震顫陽性，甲狀腺B超可見甲狀腺腫大，腺體內血流豐富，查甲狀腺功能是甲狀腺功能亢進，均給予丙基硫氧嘧啶及普萘洛爾治療2周后，患者咳嗽減輕，咽喉異物感消失，食欲正常，大便好轉，一月后咳嗽消失，大便正常，體重開始回升。

四、甲狀腺功能減退

各種原因導致低甲狀腺激素血癥或甲狀腺激素抵抗而引起機體代謝減低的疾病稱甲狀腺功能減退癥。張海霞等[15]文獻報道中，患者主因咳嗽、咳痰20年，加重伴意識不清就診，多次住院后明確為：慢性阻塞性肺疾病，結合該患者平素有納差、精神萎靡等癥狀，曾診斷為老年性精神障礙。本次入院后完善檢查提示甲狀腺功能降低，經給予呼吸機通氣、左旋甲狀腺素片由50ug～75ug治療，經治療4d后查甲狀腺功能明顯好轉，脫機后患者神志清楚，復查心臟B超，心包積液明顯減少，出院后2周隨訪一次，共隨訪一個月，患者甲狀腺功能恢復正常，生活自理，情緒、飲食均恢復正常。

五、甲狀腺囊腫、甲狀腺腺瘤

最常見的甲狀腺良性腫瘤是甲狀腺腺瘤，據形態學可分為乳頭狀囊性腺瘤、濾泡狀腺瘤，但乳頭狀腺瘤較多見。大部分甲狀腺腺瘤病人無明顯癥狀是因為腺瘤生長緩慢。Dias等[16]報道一名表現為干咳和持續呼吸困難的患者，該患者曾診斷為COPD，并接受COPD治療，無臨床反應。手術切除病灶后，冷凍活檢顯示腫塊由淋巴結和具有隱球菌屬特征的真菌組成，患者接受氟康唑治療，后期疾病和癥狀已完全緩解。

綜上案例，慢性咳嗽患者通過對慢性咳嗽的常見病因進行治療并未取得滿意療效，最終發現甲狀腺疾病并進行治療，慢性咳嗽的癥狀好轉甚至消失，因此我們不可否認甲狀腺疾病與慢性咳嗽之間存在一定的關聯，但針對于甲狀腺疾病引起咳嗽的機制、診療思路，文中并未進行細致的探討與闡述，因此若能深入了解甲狀腺疾病的發病機制，將對甲狀腺疾病引起的慢性咳嗽在治療上帶來新的思路。

惡性甲狀腺結節

咳嗽屬于呼吸系統的防御機制，輕度咳嗽可有效清除患者呼吸道和口腔中的有害因子，但咳嗽嚴重者對生活和工作會造成一定影響。部分慢性咳嗽患者使用X線檢查時無明顯異常，且慢性咳嗽涉及的病因較多，不僅與呼吸系統相關，還與消化系統、耳鼻喉有關。臨床常見咳嗽病因有變應性咳嗽、上氣道咳嗽綜合征和胃食管反流性咳嗽。目前慢性咳嗽已被相關診治指南納入其中，已廣泛引起諸多學者所關注。

一、甲狀腺癌

甲狀腺惡性腫瘤中，最為常見的是甲狀腺癌，其約占全身腫瘤的1%，近年來呈上升趨勢。根據起源及分化，目前分為乳頭狀癌，濾泡狀腺癌，髓樣癌，未分化癌。Bala 等[18]報道了一例因慢性咳嗽就診，最終活檢評估為甲狀腺乳頭狀癌的患者；石嵐[19]報道了一例以頸部包塊伴咳嗽的患者就診后先后被誤診為結節性甲狀腺腫和橋本氏病，以及慢性支氣管炎，肺氣腫，肺心病。最終包塊經手術切除病理活檢確診為甲狀腺鱗狀細胞癌并發乳頭狀癌；張粉娟等[20]報道了一例無明顯誘因出現慢性咳嗽、咳痰等癥狀的患者，氣管占位病理診斷：氣管上端乳頭狀腺癌，最終根據免疫組化及臨床病史考慮甲狀腺乳頭狀癌轉移。治療上行支氣管鏡下腫瘤套圈術完全切除腫瘤，同時給予局部放療，術后恢復好，且咳嗽咳痰癥狀消失。手術后隨訪12周，患者無明顯咳嗽等不適。

二、甲狀腺淋巴瘤

原發于甲狀腺的淋巴瘤是一種少見的甲狀腺惡性腫瘤，占甲狀腺惡性腫瘤的0.6%～5.0%，占結外淋巴瘤的3.0%，其治療與其他常見腫瘤存在很大的差異。張楊[21]等報道了12例原發性甲狀腺淋巴瘤的患者中，其中有一例就因咳嗽、憋氣于呼吸內科就診，最終病理確診為原發性甲狀腺淋巴瘤。

如上文所述，我們可以發現甲狀腺疾病與慢性咳嗽發生及發展的機制主要集中在免疫機制、神經機制等方面。這些多種因素的相互制約發展，形成了慢性咳嗽。然而，現階段的各種資料仍停留在假設及猜測階段，關于甲狀腺疾病與慢性咳嗽發生發展的真正機制仍需要大量的實驗室及臨床資料來佐證。