彌漫性肺骨化癥并反復(fù)氣胸1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

閆燕羽 劉維英 劉茹悅 祁夢(mèng)雷

彌漫性肺骨化癥(Diffuse Pulmonary Ossification，DPO)是指雙肺組織內(nèi)廣泛性出現(xiàn)成熟的骨組織形成為特征的疾病[1]，病灶多位于肺泡間、小葉間、胸膜下結(jié)締組織和肺泡[2]。DPO被認(rèn)為是一種少見的間質(zhì)性肺病，在無肺部疾病背景的患者中發(fā)病率較低[3]，目前發(fā)病機(jī)制還不是完全清楚，常因沒有典型的臨床表現(xiàn)而被誤認(rèn)為其它疾病，而且青年女性患有DPO合并復(fù)發(fā)性氣胸的病例鮮有報(bào)道，我們通過彌漫性肺骨化癥并反復(fù)性氣胸一例病例及國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，使患者及早得到正確的診治。

臨床資料

患者，女，34歲，因“突發(fā)右側(cè)胸部疼痛不適1小時(shí)余”于2020年6月16日就診于我院急診科。患者于入院前1小時(shí)余無明顯誘因出現(xiàn)右背部疼痛，約數(shù)分鐘后出現(xiàn)右側(cè)胸部疼痛不適，伴口唇發(fā)紺、大汗、胸悶、氣短，無肩部及上肢放射痛，無發(fā)熱、咳嗽、咳痰、盜汗、頭疼、頭暈等不適。

既往史：患者于13年前體檢時(shí)曾發(fā)現(xiàn)胸片異常，胸部X線片顯示雙肺下葉肺紋理增重并可見彌漫性線狀渾濁影。一周后因咳嗽、咳痰就診于我院呼吸內(nèi)科，入院后相關(guān)檢查結(jié)果：PPD陰性，自身抗體、類風(fēng)濕因子、抗鏈球菌溶血素“O”、抗RNP抗體、C-反應(yīng)蛋白均陰性；紅細(xì)胞沉降率、血生化、尿、糞常規(guī)未見明顯異常；肺功能未見明顯異常；胸部CT:雙肺中野到下野，多發(fā)磨玻璃及網(wǎng)格樣改變，考慮間質(zhì)性病變，給予抗炎等對(duì)癥治療，患者拒絕創(chuàng)傷性檢查，一般情況好轉(zhuǎn)后出院。出院后反復(fù)出現(xiàn)咳嗽、咳痰等癥狀。4年前因突發(fā)左側(cè)胸痛診斷“氣胸”，對(duì)癥治療后出院。后因反復(fù)咳嗽、氣胸多次住院。2年前在廣州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院行胸腔鏡下肺活檢，病理所示肺內(nèi)纖維條索及片狀不規(guī)則增生，肺實(shí)質(zhì)與間質(zhì)有鈣化及成熟骨形成，部分骨組織可見脂肪成分，出院診斷為彌漫性肺骨化癥。否認(rèn)受涼、結(jié)核病和其它肺部疾病，否認(rèn)高血壓、糖尿病、冠心病、自身免疫性疾病等病史，無煙酒嗜好，否認(rèn)放射性射線密切接觸史，無疫區(qū)接觸史，無特殊藥物服用史。

查體：血壓正常，神志清楚，表情痛苦，全身淺表淋巴結(jié)未觸及明顯腫大，口唇發(fā)紺，呼吸頻率26次/分，右側(cè)呼吸音低，右下呼吸音減弱，叩診為鼓音；心率110次/分，心音有力，律齊，腹軟，肝脾不大，四肢活動(dòng)正常，杵狀指(-)，雙下肢無水腫。

入院相關(guān)檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞:10.66×109/L,中性粒細(xì)胞：72.6%，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值：7.74×109，血小板:327×109/L；血生化檢查指標(biāo)(包括鈣、磷、堿性磷酸酶等)未見明顯異常；氧合指數(shù)：268；胸部CT(圖1)：1)右側(cè)液氣胸；2)雙肺彌漫性分布條索影及高密度結(jié)節(jié)影；3)雙肺多發(fā)肺大泡。

圖1 (2020年06月16日)胸片：①雙側(cè)胸廓對(duì)稱，雙肺彌漫性分布不等的結(jié)節(jié)，部分鈣化，右側(cè)胸腔積氣；②雙側(cè)主支氣管、及葉段支氣管通暢未見明顯狹窄及擴(kuò)張，右側(cè)胸腔積氣；③雙肺彌漫性分布不等的結(jié)節(jié)和散在囊性透光影，雙側(cè)胸膜增厚；④雙肺彌漫性分布不等的結(jié)節(jié)，密度高，右側(cè)胸腔積氣；⑤縱隔結(jié)構(gòu)清晰，氣管縱隔偏左，彌漫性分布不等的結(jié)節(jié)；⑥未見異常腫大淋巴結(jié)，雙側(cè)胸膜增厚；⑦右側(cè)胸腔伴少量積液，心臟大血管未見明顯；⑧雙側(cè)胸膜增厚。

根據(jù)既往病史及影像學(xué)表現(xiàn)，考慮診斷：1)彌漫性肺骨化合并自發(fā)性氣胸；2)肺間質(zhì)性改變，給予胸腔閉式引流、抗感染等對(duì)癥治療。4天后拔出胸腔壁式引流管，復(fù)查胸部CT(圖2)，術(shù)后患者恢復(fù)良好，出院隨訪。

圖2 (2020年06月20日)氣胸引流術(shù)后：① 雙側(cè)胸廓對(duì)稱，氣管縱隔偏左；② 雙肺彌漫分布大小不一結(jié)節(jié)，積氣較前明顯減少；③ 右側(cè)胸腔積氣明顯減少，彌散分布高密度結(jié)節(jié)灶，氣管未見明顯狹窄與擴(kuò)張、管腔通暢；④ 雙肺散在囊性透光影結(jié)節(jié)，部分鈣化，較大者位于右側(cè)下葉；⑤ 氣管縱隔略偏左；⑥ 無縱隔淋巴結(jié)腫大胸膜增厚；⑦ 雙肺彌漫性分布大小不等高密度結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)部分鈣化，較大者位于右側(cè)下葉；⑧ 胸膜增厚，右側(cè)胸腔少量積氣、積液。

討 論

DPO是一種以肺實(shí)質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)異位成熟骨形成為特征的疾病[4]。該病十分罕見，目前尚缺乏可靠的流行病資料。發(fā)病可在任何年齡，一般為散發(fā)，但Azuma等[5]首次報(bào)道家族性聚類的病例，可能暗示遺傳易感性。一般人群的患病率尚不清楚，主要見于70～80歲的男性慢性阻塞性肺病晚期和部分間質(zhì)性肺病，也有年輕男性和女性確診的病例[4]。DPO尸檢報(bào)告的發(fā)病率在0.16%～0.5%之間[6]，而且，患者均未在生前被確診。國(guó)內(nèi)報(bào)道罕見，可能與國(guó)內(nèi)尸檢率不高有關(guān)。

DPO目前發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前已確定DPO主要的危險(xiǎn)因素包括年齡增加、男性、吸煙史、蜂窩狀CT表現(xiàn)、特發(fā)性肺纖維化[7]。繼發(fā)性DPO通常與潛在的纖維化性肺病、慢性炎癥或急性呼吸窘迫綜合征的后遺癥有關(guān)；部分不能明確病因，稱為特發(fā)性，特發(fā)性病例極為罕見[8]。DPO發(fā)病機(jī)制中，一種觀點(diǎn)認(rèn)為DP0可能與炎癥有關(guān)，炎癥導(dǎo)致缺氧，產(chǎn)生酸性環(huán)境，這可以誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞，促進(jìn)骨組織形成，然后在肺間質(zhì)中形成化生骨[4]；另外，炎癥也可導(dǎo)致白細(xì)胞介素-1和白細(xì)胞介素-4升高，白細(xì)胞介素-1和白細(xì)胞介素-4也被證明能誘導(dǎo)骨形成[9, 10]。另一種觀點(diǎn)認(rèn)為與營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)，因此老年性血管周圍、結(jié)締組織和間質(zhì)組織的改變可能導(dǎo)致DPO[11]。另已有研究表明，潛在的纖維化是DPO的前兆，肺組織中受損上皮細(xì)胞釋放的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β，它可能在促進(jìn)肺纖維化和刺激軟骨細(xì)胞和骨細(xì)胞增殖發(fā)揮重要作用[3]。DPO被認(rèn)為是肺成纖維細(xì)胞化生成成骨細(xì)胞對(duì)慢性損傷的反應(yīng)，而不是轉(zhuǎn)移性鈣化轉(zhuǎn)化為骨[12]。DPO患者血鈣磷水平通常正常，相對(duì)于發(fā)生在關(guān)節(jié)周圍的異位骨化與脊髓損傷相關(guān)骨化不同。其他研究認(rèn)為可能與骨形態(tài)發(fā)生蛋白、細(xì)胞和組織損傷、肺血流速度減慢、膠原纖維沉淀及其它促纖維化細(xì)胞因子激活等有關(guān)[13]。此患者否認(rèn)職業(yè)接觸史，自身血清學(xué)指標(biāo)排除自身免疫性相關(guān)疾病，無心血管疾病表現(xiàn)，既往影像學(xué)檢查提示有首先發(fā)生肺間質(zhì)性改變，后出現(xiàn)條索、結(jié)節(jié)鈣化表現(xiàn)，推測(cè)患者肺骨化癥可能與肺間質(zhì)性改變相關(guān)，具體病因未明。

DP0的臨床表現(xiàn)隱匿、無特異性，通常無癥狀或僅表現(xiàn)為輕微的慢性咳嗽或呼吸困難，活動(dòng)性呼吸困難常為漸進(jìn)性加重，國(guó)外有報(bào)道以自發(fā)性氣胸為最初表現(xiàn)[14]，DPO氣胸發(fā)生的確切機(jī)制尚不清楚，可能的原因是暴露的外周實(shí)質(zhì)骨化可能對(duì)內(nèi)臟胸膜造成損傷，據(jù)報(bào)道，50%的DPO患者至少有一次氣胸出現(xiàn)，83.3%的患者最終接受了胸膜固定術(shù)、胸腔鏡手術(shù)或開胸手術(shù)[14]。本例患者癥狀以慢性咳嗽或呼吸困難為特點(diǎn)，并反復(fù)自發(fā)性氣胸，成為反復(fù)住院的原因。

DPO在實(shí)驗(yàn)室檢查中無明顯的特異性。肺骨化在胸部X光片上通常不可見[4]，CT影像學(xué)通常表現(xiàn)為典型的彌漫性和大量鈣化結(jié)節(jié)[14]。根據(jù)骨組織在肺實(shí)質(zhì)內(nèi)的分布特點(diǎn)，DPO分為樹枝型和結(jié)節(jié)性2個(gè)亞型，其中結(jié)節(jié)性的CT影像特點(diǎn)主要表現(xiàn)為直徑為1.0～5.0cm的高密度結(jié)節(jié)影，部分融合或呈分葉狀，表現(xiàn)為周圍肺組織或者胸膜下形成邊界較為清晰的結(jié)節(jié)，可位于肺泡內(nèi)[15]。結(jié)節(jié)狀病變通常繼發(fā)于已存在的慢性肺靜脈充血心臟疾病相關(guān)，如二尖瓣狹窄、慢性左心室衰竭和特發(fā)性主動(dòng)脈肥厚性狹窄，認(rèn)為慢性肺淤血引起含鐵血黃素沉積從而導(dǎo)致鈣鹽沉積在肺泡腔，導(dǎo)致局部炎癥、纖維化及透明變性等變化。樹枝狀的CT影像特點(diǎn)主要表現(xiàn)為分枝良好的線性非透亮區(qū)及珊瑚樵狀影[16]，認(rèn)為是骨和骨髓元素的間質(zhì)分支針狀突起進(jìn)入肺泡，多發(fā)生在受損的肺組織，組織的PH值由酸性上升，可增加鈣鹽沉積。因此，結(jié)節(jié)型主要發(fā)生在慢性肺充血性疾病，而樹枝狀DPO可以發(fā)生在彌漫性肺間質(zhì)性疾病患者，成為疾病晚期的非特異性征象。本病在臨床上無典型癥狀及體征，病理活檢仍舊是DPO診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。既往肺活檢診斷明確的患者病例中，鏡下可見間質(zhì)纖維組織增生，骨組織局灶性或散在分布肺組織，亦可突向肺泡腔；骨化的細(xì)胞常為分化成熟的板層骨，骨小梁周圍可有骨母及破骨細(xì)胞伴隨，部分病例的骨小梁間可見骨髓組織，以脂肪髓為主。兩個(gè)亞型的最主要區(qū)別在于樹枝型骨化癥多數(shù)有脂肪及骨髓組織，而結(jié)節(jié)型則常不含脂肪及骨髓組織[8, 17, 18]。該患者胸部X片顯示雙肺下葉彌漫性線狀渾濁影。胸部CT：網(wǎng)狀樣改變區(qū)域可見線性及結(jié)節(jié)狀不規(guī)則鈣化影，患者拒絕再次行肺活檢，再次行病理活檢被認(rèn)為對(duì)該患者此次病情無明顯幫助。結(jié)合患者胸部CT及既往就診的肺活檢結(jié)果，考慮為樹枝型。

目前隨著技術(shù)發(fā)展，電子支氣管鏡下活檢、CT的進(jìn)步及在肺部疾病中的廣泛應(yīng)用，對(duì)疾病的診斷尤為重要，避免胸腔鏡以及開胸手術(shù)活檢。當(dāng)胸部X片發(fā)現(xiàn)異常時(shí)，胸部CT發(fā)現(xiàn)肺纖維化及纖維化區(qū)域的線狀分支鈣化密度時(shí)，應(yīng)建議診斷DPO，避免手術(shù)活檢，目前已有通過CT影像學(xué)及患者病史、臨床特征來診斷DPO的病例報(bào)道[4]。DPO通過影像學(xué)進(jìn)行臨床診斷也逐漸增多，需要進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)DPO診斷的影像學(xué)特征。DPO也可以用骨二膦酸亞甲基檢測(cè)，顯示骨掃描劑(如锝-99m二膦酸亞甲基)的局部攝取[19]。而且，全外顯子組測(cè)序(WES)可能是一種潛在的診斷特發(fā)性DPO患者的方法[6]。

DPO需與下列疾病相互鑒別：1)細(xì)支氣管肺泡癌，腫瘤細(xì)胞沿著肺泡結(jié)構(gòu)生長(zhǎng)，沒有間質(zhì)、血管或者胸膜浸潤(rùn)。多見于女性，其特點(diǎn)是患者臨床癥狀與病變不平行，多可出現(xiàn)咳嗽、咯血、氣促，呼吸困難、胸悶等癥狀，胸部CT、X線可發(fā)現(xiàn)單發(fā)或者多發(fā)的結(jié)節(jié)、雙肺彌散性粟粒樣病灶或者大片狀炎性浸潤(rùn)影。2)粟粒型肺結(jié)核：青年人好發(fā)，于環(huán)境因素、生活習(xí)慣及精神因素有關(guān)，影像學(xué)特點(diǎn)：肺上野呈粟粒樣改變，且一般表現(xiàn)多有結(jié)核中毒癥狀，如：菌血癥、發(fā)熱、盜汗等表現(xiàn)。3)肺部炎癥感染：多與病史有關(guān)，可為細(xì)菌、病毒、支原體等明確病原菌，多伴有先關(guān)癥狀及體征。4)過敏性疾病：如嗜酸性細(xì)胞肺炎，臨床表現(xiàn)輕微，如咳嗽、噴嚏、流涕等癥狀，影像學(xué)表現(xiàn):呈彌漫性改變，血常規(guī)可見嗜酸性細(xì)胞比例增高。5)肺泡微結(jié)石：可起病于兒童期，以肺泡內(nèi)廣泛存在的播散性小結(jié)石為其特征，并且傾向于沿著小葉間隔或支氣管血管束聚集[20]。X線肺片有典型之細(xì)砂粒粟粒播散鈣化影，頗似過度充盈的正常支氣管造影呈“沙暴”樣改變，以中肺野及肺底部最著，后陰影于肺門融合，并蔓延到肺尖及周邊，有時(shí)可見氣腫大泡。診斷主要根據(jù)典型X片，確診靠肺活檢。

DPO在治療上的選擇是有限的。治療的重點(diǎn)主要集中于原發(fā)病及其并發(fā)癥的治療上，對(duì)患者的生活質(zhì)量影響不大時(shí)，暫不需要特殊治療，建議定期隨訪肺功能、胸片及CT檢查，平時(shí)日常生活應(yīng)避免勞累、受涼，目前認(rèn)為低鈣飲食、糖皮質(zhì)激素對(duì)該病無明顯益處，因此它們的使用仍有待系統(tǒng)評(píng)估，當(dāng)導(dǎo)致嚴(yán)重呼吸衰竭可行肺移植[21]。

從本例患者的救治過程看，強(qiáng)調(diào)追溯患者病史重要性。既往患者如有呼吸及循環(huán)系統(tǒng)基礎(chǔ)性疾病，且緩慢發(fā)展，并反復(fù)出現(xiàn)氣胸，實(shí)驗(yàn)室檢查無特異性指標(biāo)，影像學(xué)檢查有不規(guī)則鈣化影表現(xiàn)時(shí)，高度懷疑此病。影像學(xué)中，胸部CT檢查在該疾病的診治過程中越來越關(guān)鍵，為早期識(shí)別、正確診斷提供有利的證據(jù)支持。

綜上可知，目前彌漫性肺骨化癥發(fā)病機(jī)制尚未明確，雖然DPO臨床上比較罕見，它可導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸衰竭等，預(yù)后主要與患者年齡、個(gè)人史、自身基礎(chǔ)性疾病等關(guān)系密切，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)還沒有報(bào)道有自行緩解的病例，因此要提高對(duì)此疾病的認(rèn)識(shí)。