兒童囊性纖維化1例報道

曹旭陽 程燕 郭素香

囊性纖維化(Cystic fibrosis，CF)是一種由于患者機體黏液分泌過多所引起的遺傳性外分泌腺疾病，其發(fā)病與跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(cystic fibrosis trans-membrane conductance regulator，CFTR)基因突變相關(guān)，臨床主要表現(xiàn)為外分泌腺先天功能紊亂，粘液腺增生，分泌腺粘稠，主要影響胃腸道和呼吸系統(tǒng)。本文主要報道了我院收治的1例兒童囊性纖維化患兒的臨床以及病理資料，并通過綜述與研究相關(guān)的文獻作出討論和總結(jié),旨在進一步提高醫(yī)學(xué)界和臨床人員對 CF診療的重視度,并提供中國兒童的基因突變譜。

臨床資料

患兒，男，10歲，主訴: 間斷咳嗽10月余，加重伴間斷發(fā)熱26天。患兒于入院前10月(9歲時)無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，陣發(fā)性連聲咳，有痰，可咳出黃白色粘痰，伴有發(fā)熱，經(jīng)住院治療后，患兒仍有間斷咳嗽，入院前26天咳嗽加重，伴有發(fā)熱，再次住院治療，根據(jù)癥狀和體征及相關(guān)入院常規(guī)檢查考慮“肺炎、鼻竇炎”，間隔2天后體溫正常，咳嗽減輕。入院前4天再次咳嗽加重，陣發(fā)性連聲咳，有痰，可咳出黃白色粘痰，量中等，伴發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.5℃,不伴寒戰(zhàn)、皮疹、抽搐，口服退熱藥后可降至正常，間隔24小時體溫復(fù)升。病程中有流涕、鼻堵，無其他伴隨癥狀。自發(fā)病以來，精神可，進食，水可，尿量可，排便2天1次。近10個月患兒體重增加5kg。既往史：患兒生后2月起反復(fù)肺炎病史，因肺炎多次住院治療，平素患兒易感冒，反復(fù)流黃涕、咯黃痰；既往鼻炎、中耳炎病史；追溯近年胸部影像學(xué)資料及肺功能，提示近3年均為雙肺間質(zhì)性炎性改變，肺功能提示中度限制性通氣功能障礙。預(yù)防免疫按計劃接種。生產(chǎn)史：胎次G1P1，孕周41周，剖腹產(chǎn)，喂養(yǎng)史及生長發(fā)育史無異常發(fā)現(xiàn)。家族史：一級親屬否認(rèn)鼻炎、哮喘等類似病史及其他家族遺傳性疾病史。體格檢查：T 37℃，P 112bpm，RR 28bp，BP 120/80mmHg。神清，精神可，呼吸稍促，節(jié)律整齊。鼻通氣欠暢，可見黏性分泌物，咽部黏膜充血，扁桃體Ⅱ度腫大。雙肺呼吸音粗，雙側(cè)肺可聞及細(xì)濕啰音及痰鳴音,余未見陽性體征。重要輔助檢查：血常規(guī)(2020-8-20,本院，編號126)示：WBC 15.44×109/L,N 73.1%, L 21.6%, HGB 127g/L, PLT 472×109/L, CPR 10.18mg/L,肺炎支原體抗體示陰性；胸片(2020-8-20, 本院，X線號D315789)示：雙肺紋理增粗，左下肺可見點片狀高密度影。尿常規(guī)、大便常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、心肌酶、CO2cp、GLU未見異常；FER:152.5ng/mL；免疫球蛋白、總IgE均正常范圍。呼吸道病原感染九聯(lián)檢：均陰性。肺功能檢查：中度限制性通氣功能障礙，小氣道功能障礙。上氣道阻力增高。氣道可逆試驗：FEV1絕對值提高小于200mL,改善率7.8%,支氣管舒張試驗后X5下降≥20%。肝脾腎超聲提示：肝脾增大；腎臟未見異常。鼻竇CT示：雙側(cè)碟竇、篩竇、上頜竇炎癥。完善相關(guān)檢查后予：頭孢地嗪抗感染，氨溴索化痰止咳；霧化吸入布地奈德、特布他林、異丙托溴銨、乙酰半胱氨酸溶液加強呼吸管理；口服易坦靜止咳祛痰。配合激光行靶向治療。輔以機械排痰以助痰排出。給藥三天后，患兒體溫正常，咳嗽減輕，仍咯黃痰，流黃涕，查體左肺可聞及濕性啰音。7天后患兒偶咳，少痰，復(fù)查血常規(guī)指標(biāo)正常，好轉(zhuǎn)出院。但是患兒一周后病情再次復(fù)發(fā)，繼查痰培養(yǎng)+藥敏：草綠色鏈球菌。血EB-IgM(+)，肺泡灌洗液EB-DNA(+)，肺泡灌洗液感染病原體高通量示流感嗜血桿菌序列數(shù)。診斷為EB病毒感染，予頭孢哌酮舒巴坦鈉(約60mg/kg/d)抗感染治療，霧化加強呼吸道管理及對癥支持治療，兩天后體溫恢復(fù)正常，咳嗽較前減輕，聽診兩肺濕性啰音較前吸收。但是該患兒近十年來的反復(fù)肺炎病史，因肺炎曾多次住院治療，繼查胸部CT(見圖1)以及纖維支氣管鏡。

圖1 胸部CT檢查

支氣管鏡示：支氣管內(nèi)膜炎癥(雙肺，左肺為著)。

外院呼吸系統(tǒng)遺傳病相關(guān)基因檢測：檢測到受檢者攜帶PIK3CD基因一個雜合變異和RPGR基因一個半合子變異，需結(jié)合臨床情況綜合判斷。

經(jīng)患兒監(jiān)護人同意，對該患兒進行分子遺傳檢測報告：檢測項目：全外顯子組檢測(三人家系)+CNV。檢測結(jié)果：檢測到受檢者2個與臨床表型顯著相關(guān)的變異，以及4個可報告變異(見圖2)。

圖2 分子遺傳檢測報告

討 論

囊性纖維化的發(fā)病率在不同人種和所處不同地理環(huán)境而表現(xiàn)各異，高加索人受影響最大，高加索人每3000人中就有1人患上該疾病[1]，其次是歐美人群，亞洲人發(fā)病率相對較少，而針對我國的 CF患者數(shù)據(jù)報道相對較少,自1974年首次被發(fā)現(xiàn)至今,中國人群中 CF共有報道54例[2]。所以目前仍然沒有針對中國人群進行的流行病學(xué)調(diào)查。

囊性纖維化(CF)是一種遺傳性外分泌腺疾病，系位于7號染色體長臂3區(qū)1帶的CFTR基因突變引發(fā)。在CF時CFTR的基因編碼具有導(dǎo)致其形狀異常甚至不在膜內(nèi)的某些突變，這時氯離子不能離開細(xì)胞，失效的CFTR也會導(dǎo)致另一個離子通道的活性增加，被稱為上皮鈉通道或ENaC，它的機制現(xiàn)仍不詳，ENaC允許鈉離子進入細(xì)胞，最終結(jié)果是內(nèi)部離子濃度比細(xì)胞外濃度高，這時滲透會導(dǎo)致粘液中的水穿過細(xì)胞膜，進入細(xì)胞，使粘液干燥變厚，使纖毛很難移動，不能把粘液掃出氣道，在呼吸系統(tǒng)方面會導(dǎo)致感染和氣道阻塞；同時在消化道中也發(fā)現(xiàn)了CFTR和粘液，剛好在胃和小腸的連接處，這些導(dǎo)管允許膽囊內(nèi)的膽汁和胰酶進入小腸，這些物質(zhì)有助于消化食物，失效的CFTR可能再次導(dǎo)致粘液積聚導(dǎo)管中，堵塞導(dǎo)管，阻止這些消化物質(zhì)的釋放，因此CF的另一個癥狀是消化不良，因為不能正常的分解食物；汗腺中也有CFTR，但是它們允許氯離子進入細(xì)胞，由于失效的CFTR，氯離子在汗液中積累并與鈉離子結(jié)合產(chǎn)生一些鹽，因此汗液的異常也是CF的癥狀之一。

CF的臨床表現(xiàn)常為呼吸道癥狀，如：患兒有慢性、反復(fù)的上、下呼吸道感染。咳嗽咳痰，痰液多呈黏稠膿性痰，反復(fù)發(fā)作的支氣管炎丶肺炎甚至肺膿腫以及支擴等，同時大多數(shù) CF 患者還會合并其他疾病，如鼻竇炎等。同時還常常表現(xiàn)有消化道和汗液分泌障礙方面的癥狀。熊茜萌、徐保平等[3]分析2010年-2017年在中國確診的26例CF患兒的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征，結(jié)論如下：反復(fù)咳嗽咳痰等呼吸系統(tǒng)癥狀發(fā)病率為100%，存在鼻竇炎病史占76.9%，營養(yǎng)不良的發(fā)病率為34.6%，腹瀉腹脹11.5%，生長遲緩3.8%，胎糞腸梗阻發(fā)病率為0。

本例患兒在出生后2個月起，即有反復(fù)的肺炎病史，發(fā)病時咳嗽、咯大量黃痰，鼻塞、流黃涕，既往有鼻竇炎、中耳炎病史，但是無家族陽性病史，營養(yǎng)狀況和生長發(fā)育情況尚可。

診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：必須同時滿足以下兩條標(biāo)準(zhǔn)，才能確定其是CF: 至少1個器官系統(tǒng)的臨床癥狀符合CF; 存在CFTR 功能障礙證據(jù)(以下任1條)：(1)出現(xiàn)汗液中氯化物水平上升至≥60 mmol/L(每次檢測2次)；(2)CFTR 存在2個致病性突變，親代等位基因各自提供1個；由于各個種族、所在地區(qū)、所處的特殊地理環(huán)境不同, CFTR 常見的位置和突變不同[5-6]。所以對中國疑似CF患者進行CFTR基因全外顯子測序，不僅能夠找到少見的基因突變甚至新基因突變。

肺部病變的治療：其目的主要是為了清除呼吸氣道內(nèi)的分泌物以及控制感染的慢性傳播[7]。靜脈應(yīng)用的抗生素，主要分為β內(nèi)酰胺類及氨基糖苷類抗生素,通常主要應(yīng)用于嚴(yán)重感染的患者[8-9]。肺部疾病情況嚴(yán)重時，可以考慮進行肺移植[10]。消化道病變治療和營養(yǎng)支持治療：給予高熱量、高蛋白飲食。并且要注意補充適量食鹽。Corey 等[11]的一些研究結(jié)果表明,CF患兒中,營養(yǎng)狀況越差,肺部細(xì)胞感染發(fā)生幾率就會越高,預(yù)后更差。基因治療：2012年獲得FDA批準(zhǔn)上市的基因治療藥物有治療G551D突變的Ivacaftor(Kalydeco)。據(jù)臨床醫(yī)學(xué)專家報道,患者初次應(yīng)用2周后的臨床病情癥狀即可明顯地逐漸得到基本好轉(zhuǎn),效果最長時間可以持續(xù)保持48周,肺功能、肺部病變急性加重次數(shù)及汗液氯離子濃度等多項指標(biāo)，均明顯得到改善[12]。2019年10月，美國FDA批準(zhǔn)Trikafta(elexacaftor/ivacaftor/tezacaftor)目前最新提出來治療囊性纖維化突變患者的三聯(lián)療法,主要用于治療12歲及以上，且至少攜帶一個F508del基因突變的CF患者(約占CF患者的90%),這一療法成為目前很大一部分CF患者群體的治療藥物[13]。

總 結(jié)

由于CF患兒的早期發(fā)病在目前我國相對較為少數(shù)，罕見,且其臨床表現(xiàn)不典型,容易錯過最早的診斷和治療時機,所以針對該病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療尤為重要。(1)本例患兒自出生2個月開始有反復(fù)的肺炎病史，間斷咳嗽時間長，時有發(fā)熱，咳嗽伴痰量較多，總咯黃痰，吼吼的痰聲，肺部聽診可聞及濕啰音以及痰鳴音，符合兒童濕性咳嗽的范疇。(2)進一步診斷要鑒別是因為感染、哮喘等引起的粘液高分泌，還是因為原發(fā)性纖毛運動障礙及呼吸道感染(病毒性、細(xì)菌性等)、空氣污染等引起纖毛運動障礙，或者是自身免疫性疾病、囊性纖維化、支氣管擴張、氣道畸形、氣道異物等引起的黏液清除障礙。(3)本例患兒住院期間經(jīng)過西醫(yī)的抗感染以及對癥治療，給藥三天后，患兒體溫正常，咳嗽減輕，仍咯黃痰，流黃涕，查體左肺可聞及濕性啰音。經(jīng)中西醫(yī)結(jié)合治療7天后患兒偶咳，少痰，復(fù)查血常規(guī)指標(biāo)正常，好轉(zhuǎn)出院。但是出院后1個月又再次出現(xiàn)肺部相關(guān)癥狀。(4)此時胸部高分辨CT、纖維支氣管鏡、基因檢測雖然價格昂貴，但是在臨床中的診斷和排除診斷具有很高的臨床價值。