放射性核素標記的小分子FAP抑制劑的應用研究進展

劉敬如，芮建中，朱 虹

(1.東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 核醫(yī)學科，江蘇 南京 210002；2.東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 臨床藥學科，江蘇 南京 210002)

惡性腫瘤一般增殖迅速，易發(fā)生轉(zhuǎn)移，還會產(chǎn)生有害因子破壞正常組織器官的結(jié)構(gòu)和功能，使機體功能失調(diào)進而威脅生命。雖然不同類型腫瘤的發(fā)生部位、細胞分化程度和轉(zhuǎn)移程度都不同，但通過免疫組化染色證明在超過90%的人類上皮癌活性基質(zhì)纖維細胞中都檢測到成纖維細胞活化蛋白(fibroblast activation protein, FAP)的高表達，如卵巢癌、胃癌、乳腺癌和胰腺癌等[1-5]。然而，F(xiàn)AP在正常組織和良性腫瘤中一般并不表達[6]。特殊情況下FAP在正常組織中的表達僅限于：(1) 部分胰腺內(nèi)分泌細胞中可見；(2) 愈合傷口的肉芽組織中短暫可見；(3) 在慢性炎癥和細胞纖維化相關(guān)疾病中可見，如風濕性關(guān)節(jié)炎和肺纖維化等[7]。以上研究表明，F(xiàn)AP可作為腫瘤早期預防診治的特異性靶標，采用放射性核素標記FAP抑制劑作為活體分子功能影像診斷和核素靶向治療對臨床上腫瘤的診治具有重大意義。

FAP是一種屬于脯氨酸寡肽酶家族的Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白酶，常見形式為95 kDa的無活性單體或相對分子質(zhì)量為170 kDa的有活性同型二聚體，具有二肽基肽酶和內(nèi)肽酶活性[8-10]。作為二肽基肽酶家族主要成員之一，F(xiàn)AP 不僅與同家族的二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidases Ⅳ, DPP-Ⅳ)具有相同的結(jié)構(gòu)域，且在完整的氨基酸序列中有48%的相同氨基酸，但FAP具有獨特膠原酶活性，可以裂解明膠、變性的Ⅰ型膠原和Ⅳ型膠原[11]，DPP-Ⅳ則不具備。盡管如此，在設(shè)計FAP抑制劑時仍要考慮靶向選擇性，避免FAP抑制劑對DPP-Ⅳ的抑制活性。

目前，已有大量研究表明，F(xiàn)AP可參與多種腫瘤促生長活動，如基質(zhì)重塑、血管生成、侵襲和遷移等。腫瘤相關(guān)成纖維細胞(cancer-associated fibroblasts, CAFs)是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中起著重要的作用，其主要特征是FAP的高表達。Wang等[12]研究發(fā)現(xiàn)FAP在胃癌的CAF中高表達且與胃癌的網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)(P<0.05,R2=0.273 6,P<0.05,R2=0.147 9)，而siRNA介導的FAP敲除則會顯著抑制人胃癌細胞系MGC-803細胞的侵襲和遷移。Chen等[13]發(fā)現(xiàn)在膠原纖維成纖維細胞的表面有一種由FAP和DPP-Ⅳ形成的復合物可以在細胞侵襲過程中與明膠結(jié)合并溶解明膠來促進細胞遷移。Huang等[14]研究發(fā)現(xiàn)在小鼠乳腺癌移植模型中，F(xiàn)AP高表達組的腫瘤生長速度和血管豐富程度遠超F(xiàn)AP未表達組。綜上，鑒于FAP在腫瘤促生長活動中的重要角色，F(xiàn)AP靶向抑制劑在腫瘤診治中的應用成為研究熱點。FAP靶向抑制劑主要可分為抗體類和合成小分子類，本文主要對這兩類FAP抑制劑的研究進展進行綜述。

1 單抗類FAP抑制劑

131I-mAbF19作為第一代FAP-單抗，與FAP具有很高的親和力[15]，然而，較大的相對分子質(zhì)量使得抗體分子在體內(nèi)的清除緩慢，導致本底信號高，進而影響圖像質(zhì)量，因此131I-mAbF19沒有得到進一步應用[16]。Fischer等[17]將ESC11和ESC14改造為IgG1抗體并以177Lu進行標記，實驗結(jié)果顯示，二者能夠選擇性地與人和小鼠FAP結(jié)合，其親和力低于納摩爾。其中177Lu-ESC11能在黑素瘤異種移植模型中特異性攝取，可明顯延長荷瘤小鼠的存活期?？梢?，ESC11和ESC14有潛力成為靶向FAP的放射免疫偶聯(lián)物或抗體-藥物偶聯(lián)物。

2 小分子類FAP抑制劑

目前在研的FAP抑制劑多為合成類小分子，臨床尚沒有靶向FAP的腫瘤診治藥物上市。雖然當前對小分子FAP抑制劑的抗腫瘤作用機制尚不明確，但FAP可參與多種腫瘤促生長活動，如基質(zhì)重塑、血管生成、侵襲和遷移等已經(jīng)得到證實。Cheng等[18]研究表明，抑制腫瘤細胞內(nèi)FAP的高表達會顯著促進腫瘤的生長。Dong等[19]研究表明：Polyphyllin Ⅰ可通過下調(diào)體內(nèi)CAFs中FAP和肝細胞生長抑制因子(hepatocyte growth factor, HGF)的表達來抑制胃癌細胞的增殖。Gunderson等[20]通過使用新型小分子抑制劑UAMC-1110結(jié)合局部放療和抗PD-1免疫治療對胰腺導管腺癌進行體外研究，研究結(jié)果顯示，F(xiàn)AP缺失與抗原特異性腫瘤T細胞浸潤能力的改善和膠原沉積的增加相關(guān)，靶向FAP或CAF的放射治療能明顯增強抗腫瘤T細胞浸潤能力。但是，靶向FAP和CAF與放療結(jié)合并不會使腫瘤清除率增加而延長生存期。

Val-boroPro(Talabostat, PT-100)是首個進入臨床的小分子FAP抑制劑。臨床前研究表明，Val-boroPro對淋巴瘤、黑素瘤、肥大細胞瘤和纖維肉瘤異種移植模型中腫瘤的生長均有抑制作用[21]。臨床研究表明，Val-boroPro對非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌、腎癌、胰腺癌等多種腫瘤均有抑制作用，目前已經(jīng)進入臨床Ⅲ期研究。但Val-boroPro不僅對FAP表現(xiàn)出明顯的抑制作用，對DPP-Ⅳ、DPP8和DPP9也具有很強的抑制作用[22]，這表明Val-boroPro的靶向選擇性不高，其原因在于Val-boroPro結(jié)構(gòu)中的硼酸基團對絲氨酸蛋白酶亞家族中的S9B蛋白酶具有較強的親和力[23]。

Ryabtsova等[24]對PT-100進行修飾，以親電性相對溫和的氰基取代PT-100中的硼酸基團并保留原有的二肽結(jié)構(gòu)設(shè)計合成了一系列以N—?；拾滨！?2-氰基)吡咯烷為骨架的FAP抑制劑。相較于PT-100而言，該類目標分子不存在堿性P2-胺功能團，因此對所有種類的二肽基肽酶均未顯示出可測量的親和力。其中化合物6、19、33～35(圖1)均表現(xiàn)出較優(yōu)異的靶向選擇性，對FAP的IC50值分別為(3.5±0.1)、(0.67±0.04)、(0.126±0.007)、(0.85±0.07)、(0.110±0.007) μmol/L，對DPP-Ⅱ和DPP-Ⅳ的IC50值均大于100 μmol/L，對DPP9的IC50值除化合物6((S)-N-(2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺)(圖1)是大于100 μmol/L外，其他幾個化合物均大于10 μmol/L。同時，本研究還系統(tǒng)地考察了N-酰基上取代基的不同和2-氰基吡咯烷殘基上4-位取代基的不同對選擇性及親和力的影響。構(gòu)效關(guān)系(structure activity relationship, SAR)研究顯示：(1) FAP的P3區(qū)域(預計可容納N-?；系娜〈?對取代基的剛性沒有嚴格要求，其中含有1-萘甲酰基的化合物19((S)-N-(2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1-萘甲酰胺)(圖1)對FAP抑制活性最為突出；(2) 在(2-氰基)吡咯烷基在的4-位以4R或4S-疊氮基、甲基、亞甲基、乙基和4R-三氟甲基等取代相比于化合物6和19(圖1)均顯示出較低的抑制活性。但在該位點以單氟或雙氟取代化合物33～35 (N-(2-((2S，4S)-2-氰基-4-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1-萘甲酰胺、(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺和(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1-萘甲酰胺)(圖1)則顯示出高于該位點未取代的化合物更好的FAP抑制活性，其原因可能是氟原子增加了分子的親酯性；(3) 關(guān)于FAP/脯氨酰寡肽酶(prolyl oligopeptidase, PREP)選擇性問題，PREP S1口袋中的可用空間似乎比FAP還要有限：僅在氟化化合物的情況下，引入4-取代基并不能完全消除化合物對PREP的親和力。

Jansen等[25]以PT-100和DPP-Ⅳ抑制劑Linagliptin(具有一定的FAP親和力)[26]為參考設(shè)計合成了一系列新的(2-氰基)吡咯烷類FAP抑制劑。該研究發(fā)現(xiàn)在甘氨酰側(cè)鏈部分以N-(4-喹啉基)取代的化合物7((S)-N-(2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺)(圖1)比Ryabtsova等報道的化合物19((S)-N-(2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1-萘甲酰胺)(圖1)具有更高的FAP親和力(IC50=0.010 3 μmol/L vs IC50=0.67 μmol/L)。同時，他們還探索了喹啉環(huán)上SP2雜化的N原子位置的改變對FAP親和力和選擇性的影響，構(gòu)效關(guān)系研究表明N-(4-喹啉基)殘基是決定FAP親和力的關(guān)鍵基團。目前可以確定FAP和4-喹啉基環(huán)間并非為陽離子-π相互作用，但具體地相互作用模式未知。此外，對4-喹啉基環(huán)上取代基的位置進行改變，發(fā)現(xiàn)當取代基在5位時，化合物對FAP的親和力最高，如化合物25((S)-5-氯-N-(2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺)和化合物26((S)-5-溴-N-(2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺)(圖1)對FAP的IC50分別為(0.009 9±0.000 3) μmol/L和(0.011±0.000 4) μmol/L且二者對于PREP和DPP均具有很高的選擇性(SI[FAP/DPP]>103,SI[FAP/PREP]>103)。初步藥代動力學(absorption, distribution, metabolism, excretion, ADME)實驗表明，該類化合物具有優(yōu)異的血漿穩(wěn)定性、動力學溶解度和logD?；衔?在小鼠血漿內(nèi)的穩(wěn)定性大于24 h，pH為7.4時，其溶解度大于200 μmol/L，logD為0.51。化合物26在人血漿的穩(wěn)定性大于24 h，pH為7.4時，其溶解度大于200 μmol/L，logD為0.7。

圖1 PT-100及其氰基取代的衍生物

Loktev等[27]對喹啉類FAP特異性抑制劑(fibroblast activation protein inhibitor, FAPI)進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，引入放射性核素131I和螯合劑1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸(1,4,7,10-tet-raazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid, DOTA)得到了小分子示蹤劑FAPI-01和FAPI-02(圖2)。通過攝取、競爭結(jié)合、流式細胞檢測以及熒光標記等體外實驗對FAPI-01和FAPI-02進行評估，結(jié)果顯示，131I標記小分子FAPI-01在脫碘酶的作用下會有游離碘流出結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，且孵育時間較長導致細胞內(nèi)的放射性減低。而非鹵素衍生物FAPI-02引入螯合劑DOTA，提高了整個分子的穩(wěn)定性，使得FAPI-02的消除速度明顯慢于FAPI-01，24 h后的放射性為初始累積量的12%(FAPI-01僅為1.1%)。在荷瘤小鼠及首個癌癥患者體內(nèi)的生物分布研究均表明，F(xiàn)API-02具有很高的瘤內(nèi)攝取量和快速的體內(nèi)清除率，可以得到高對比度圖像且對健康組織的輻射暴露可忽略[27]。在局部晚期肺腺癌患者中首次將68Ga-FAPI-02與18F-FDG進行比較，其結(jié)果顯示與18F-FDG相比68Ga-FAPI-02在腦、脾和肝中均無吸收，僅在FAP高表達的組織中快速累積。該對比研究再次表明68Ga-FAPI-02具有優(yōu)異的靶向作用，但FAPI-02在體內(nèi)的保留時間較短限制了其臨床應用。

通過對FAPI-02進一步優(yōu)化，Lindner等[28]設(shè)計合成了11個新的喹啉類FAPI。其中，以4,4-二氟脯氨酸取代的FAPI-04(圖2)被認為是最具有臨床應用前景的示蹤劑，這一點與上文中提到的具有4,4-二氟脯氨酸取代基的化合物35(圖1)同樣具有FAP高親和力完全一致[24]。雖然FAPI-04的EC50值與FAPI-02相比僅降低了3倍(6.5 nmol/L∶21 nmol/L)，但FAPI-04的靶向選擇性明顯提高(FAP/DPP-Ⅳ比為750∶45)。荷瘤小鼠PET顯像及生物分布研究表明，F(xiàn)API-04在體內(nèi)的積累量更高、保留時間更長且本底放射性沒有顯著增加。構(gòu)效關(guān)系研究表明，F(xiàn)API-04中的哌嗪雜環(huán)片段使得酶促分解反應不易進行，是示蹤劑在腫瘤細胞內(nèi)長時間保留所必須的結(jié)構(gòu)。與FAPI-04相比，F(xiàn)API-13(圖3)則顯示出更高的腫瘤攝取值。但FAPI-13在血液中的保留也較高，使得腫瘤/血液比較低，其原因可能是分子中的哌啶結(jié)構(gòu)使得示蹤劑具有較高的親脂性和組織滲透性可以與血清蛋白發(fā)生非特異性結(jié)合[29-30]。將FAPI-04初步用于兩名轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的診治， PET/CT顯像顯示FAPI-04在各部位轉(zhuǎn)移病灶中均能快速累積，SUVs在7～29.9之間，主要經(jīng)腎臟快速代謝。此外，進一步以治療性核素90Y對FAPI-04進行標記并用90Y-FAPI-04治療1例晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，單次注射2.9 GBq 即可顯著改善癥狀，且沒有觀察到副作用，特別是在血液毒性方面。

圖2 FAPI-01，F(xiàn)API-02和FAPI-04的結(jié)構(gòu)

Giessel等[31]對FAPI-02和FAPI-04進行了初步的體內(nèi)組織分布和計量學特點的研究。主要考察了FAPI-配體在患者體內(nèi)的組織分布和腫瘤內(nèi)吸收并與18F-FDG進行對比。實驗結(jié)果表明，68Ga-FAPI-PET/CT是一種有希望的新型診斷方法，適用于胰腺癌、頭頸癌、結(jié)腸癌、肺癌、肝癌和乳腺癌顯像，尤其是肝癌和胰腺癌，18F-FDG對這兩種腫瘤顯像具有局限性，目前尚無特異性PET顯像藥物[32-33]。 FAPI-配體的腫瘤/本底攝取比值與18F-FDG幾乎相等，且在肝、腦和口腔黏膜等特定組織中攝取較少。 FAPI-配體的優(yōu)勢在于：(1) 快速示蹤動力學，注射10 min后即可快速顯像，增加患者的舒適度，簡化臨床工作流程；(2) 在肝臟、腦和口腔黏膜吸收低，有望用于肝、腦腫瘤及其他腫瘤的肝、腦轉(zhuǎn)移檢查；(3) 患者能否進行檢查與血糖水平無關(guān)，不受飲食限制。但是，由于在傷口愈合組織中也有成纖維細胞被激活，進而使得一定量的FAPI在傷口愈合組織中被攝取，因此，當前研究尚不認為FAPI是一種比FDG更具有腫瘤特異性的PET示蹤劑[34]。

Kiatochwil等[35]量化了FAPI-04在各種原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤中的攝取，以確定其在臨床應用中更適用于哪種腫瘤類型。80位入選患者均是由不同的臨床醫(yī)師根據(jù)18F-FDG-PET/CT或其他影像學檢查無法滿足檢查需求的患者，患者均在注射68Ga-FAPI-04(122～312 MBq)1 h后進行PET/CT顯像，通過SUVmax和SUVmean(60%等高線)量化腫瘤的攝取。研究發(fā)現(xiàn)FAPI-04在肉瘤、食管癌、乳腺癌、膽管癌和肺癌中的攝取水平最高(平均SUVmax>12)；在嗜鉻細胞瘤、腎細胞瘤、分化型甲狀腺癌、腺囊性癌和胃癌中的攝取水平最低(平均SUVmax<6)；在肝細胞癌、結(jié)直腸癌、頭頸癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌中的攝取水平中等(平均SUVmax為6～12)。由于68Ga-FAPI-04的肌肉和血池本底很低(SUVmax<2)，即使在中等強度攝取組腫瘤/本底攝取比值也大于3倍，而在高強度攝取組腫瘤/本底攝取比值高達6倍以上。

Watabe等[36]使用較長半衰期的核素64Cu(T1/2=12.7 h)和225Ac(T1/2=10 d)對FAPI-04進行標記，以評估其在FAP高表達的人胰腺癌異種移植模型(PANC-1異種移植模型和MIA PaCa-2異種移植模型)中的延遲攝取情況，并以68Ga-FAPI-04作為對照。在PANC-1異種移植模型中的動態(tài)PET顯像顯示，64Cu-FAPI-04通過腎臟的快速清除且從腫瘤中的清除緩慢。延遲PET顯像顯示，64Cu-FAPI-04在腫瘤中攝取量中等，而在肝臟和腸道中的攝取量則相對較高。除心臟外，64Cu-FAPI-04在腫瘤或正常器官中的蓄積水平明顯高于68Ga-FAPI-04，而68Ga-FAPI-04在尿液中的排泄量高于64Cu-FAPI-04。體外細胞攝取分析顯示，64Cu-FAPI-04在PANC-1和MIA PaCa-2腫瘤細胞中的蓄積極少。225Ac-FAPI-04在注射后3～24 h內(nèi)可腫瘤內(nèi)觀察到中等程度的洗脫，但在肝臟、腎臟和腫瘤(PANC-1異種移植模型)仍具有較高的攝取量。與對照組小鼠相比，注射225Ac-FAPI-04的PANC-1異種移植小鼠表現(xiàn)出顯著的腫瘤生長抑制，且體重沒有顯著變化。該研究表明，64Cu-FAPI-04和225Ac-FAPI-04可用于治療FAP高表達的胰腺癌。

為了進一步提高FAPI在腫瘤內(nèi)的吸收和保留，Loktev等[37]對FAPI-04進行修飾，設(shè)計合成了15個新的喹啉類FAPI衍生物并分別以68Ga和177Lu進行標記。體外細胞實驗結(jié)果顯示，與FAPI-04相比，大多數(shù)衍生物在24 h后顯示出更高的攝取量與更慢的消除速率，尤其是FAPI-21和FAPI-46(圖3)，孵育4 h后仍可在FAP高表達的細胞內(nèi)檢測到初始活性的74%和65%，而FAPI-04僅為初始活性的25%。從結(jié)構(gòu)上看，盡管以不易降解的DOTA-二氮雜雙環(huán)庚烷取代FAPI-04中的DOTA-哌嗪環(huán)可能是FAPI-21的排泄速度比FAPI-04慢的原因，但與FAPI-04具有相同DOTA-哌嗪結(jié)構(gòu)的FAPI-46在瘤內(nèi)保留時間則比FAPI-04更長。這表明FAPI示蹤劑從細胞內(nèi)消除是多個過程的相互作用的結(jié)果，目前尚無定論。為了進一步評估68Ga標記的衍生物的潛在腫瘤保留率及藥代動力學行為，他們在HT-1080-FAP異種移植小鼠中進行了PET顯像研究。結(jié)果顯示，有7種衍生物在荷瘤小鼠中的腫瘤攝取值高于FAPI-04(SUVmean=58.02)，以FAPI-21(SUVmean=92.59)、FAPI-36(SUVmean=86.74)、FAPI-46(SUVmean=79.63)和FAPI-55(SUVmean=106.20)最為突出。值得注意的是，示蹤劑68Ga-FAPI-21和68Ga-FAPI-46的腫瘤與血液、肝臟、肌肉和腸道的吸收比率得到了顯著改善。在癌癥患者中的初次診斷應用顯示，在給藥后10 min內(nèi)，68Ga-FAPI-21和68Ga-FAPI-46均在腫瘤內(nèi)顯示較高的攝入量，尤其是68Ga-FAPI-46不僅保留了與FAPI-04相似的顯像對比度，腫瘤滯留時間也進一步延長[38]，但68Ga-FAPI-21在口腔粘膜，唾液腺和甲狀腺中的也顯示較高的攝取[38]。在此基礎(chǔ)上又用177Lu對FAPI-21、FAPI-36、FAPI-46和FAPI-55進行標記，結(jié)果顯示，均具有較強的腫瘤累積且在健康組織中吸收較低，尤其是FAPI-46能顯著改善腫瘤與肝、腎和腦的攝取比率。

圖3 FAPI-13，F(xiàn)API-21，F(xiàn)API-46和FAPI-55的結(jié)構(gòu)

目前基于喹啉結(jié)構(gòu)的FAPI顯像劑多采用68Ga 標記，如68Ga 標記的FAPI-04標記率可達89%±0.8%，放化純度大于95%，比活度為25～30 GBq/μmol[39]，但該類FAPI無法用18F直接標記，且以68Ga標記時通常需要加熱。Giesel等[40]對現(xiàn)有的FAPI進行修飾得到代表性的化合物FAPI-74(結(jié)構(gòu)尚未公開)并以18F-AlF(氟化鋁)和冷套68Ga標記。該研究主要評估了18F-FAPI-74 PET在肺癌患者體內(nèi)的生物分布和輻射劑量，并證明了其對指導放射治療的可能價值。此外，該研究建立了68Ga-FAPI-74在室溫下標記的方法，并用與18F-FAPI-74相同的方法評估了其體內(nèi)性能。分別對10名肺癌患者注射68Ga-和18F-FAPI-74，1 h后圖像采集顯示二者均可在有限噪聲下獲得最佳的腫瘤/本底比。就輻射劑量而言，18F-和68Ga-FAPI-74每100 MBq的平均標準化有效劑量僅為(1.4±0.2) mSv和1.6 mSv，對患者的輻射負擔較低。

3 小結(jié)與展望

本文主要分析了一些代表性的FAP抑制劑在腫瘤診治方面的設(shè)計思路、相互關(guān)聯(lián)以及研究進展。喹啉類FAPI骨架主要經(jīng)過三個過程的結(jié)構(gòu)修飾：(1) 以PT-100為代表的硼酸吡咯烷結(jié)構(gòu)骨架；(2)N-(4-喹啉基)和(2-氰基)吡咯烷連接的結(jié)構(gòu)骨架；(3) DOTA螯合劑、連接鏈、N-(4-喹啉基)和(2-氰基-4,4-二氟)吡咯烷連接的結(jié)構(gòu)骨架。目前，關(guān)于FAP抑制劑的探索主要偏向于以診斷性核素68Ga標記的小分子，同時以64Cu、225Ac和18F等診斷性核素標記的FAPI也相繼引起研究者的關(guān)注，但以治療性核素177Lu和90Y等標記的治療性小分子研究較少。從結(jié)構(gòu)上看，與18F-FDG相比，放射性核素標記的FAP抑制劑含有螯合劑DOTA，一方面可以和多種放射性核素絡(luò)合，另一方面增加了結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。同時，鑒于68Ga-FAPI-PET/CT顯像具有良好的腫瘤特異性、較高的腫瘤/本底比以及不受糖代謝影響等優(yōu)點，68Ga-FAPI有望成為繼18F-FDG后另一種可用于多種類型腫瘤診斷的放射性藥物。但當前FAPI-PET/CT檢查用于每種腫瘤患者的研究數(shù)量有限，尚不允許對組織學變異或分化等級進行亞組分析，接下來，尚需多中心、長期、大樣本臨床數(shù)據(jù)作為診斷效果和預后評估的基礎(chǔ)。此外，F(xiàn)AP不僅在腫瘤細胞中高表達，在其他炎癥組織和纖維化疾病中也有所表達，這對FAPI-PET/CT檢查的準確率有很大的影響。綜上所述，F(xiàn)AP抑制劑作為腫瘤靶向診治的手段在臨床應用尚需投入更多的研究。