以胸腔積液首發誤診的黏膜相關淋巴組織結外邊緣區淋巴瘤1例并文獻復習

疏欣楊，牛 云，韓春生，張紓難，鄭玉民，李得民?

（1.中日友好醫院 國家呼吸醫學中心中醫肺病一部，北京 100029；2.病理科，北京 100029；3.核醫學科，北京 100029）

黏膜相關性淋巴組織結外邊緣區淋巴瘤（extranodal marginal zone lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue，EMZL/MALT） 是一種相對少見的臨床惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）亞型，多見于成人，大多數表現不典型，特別是胸腔積液為首發的臨床表現更容易誤診漏診。 本文回顧性分析我們收治的1 例EMZL/MALT 患者的臨床資料，并進行文獻復習。

1 病例資料

患者女性，68 歲，主因“胸悶氣短1月余”于2019年1月16日由當地轉診入院。 主訴2018年12月因尿痛、血尿以“尿道炎膀胱炎”于當地醫院住院期間行胸片示左側大量胸腔積液，無發熱、咳嗽咳痰、咯血、胸痛等，遂轉至當地上級醫院進一步診治， 期間針對胸腔積液多次行漿膜腔積液常規、生化、脫落細胞學檢查，未見明確惡性腫瘤細胞。 2018年12月13日行內科胸腔鏡檢查（臟層胸膜+壁層胸膜），見臟層胸膜靠頂部一突起腫物，病理示：“少量纖維組織及脂肪組織， 毛細血管擴張、充血并淋巴細胞浸潤伴淋巴組織非典型增生，部分區域間皮細胞增生”。 行結核感染T 細胞檢測示抗原B 明顯高于正常值，綜合考慮結核性胸膜炎可能性大， 遂建議患者轉至上級醫院或專科醫院繼續診治， 出院前復查胸部CT 后仍提示左側大量胸腔積液。 2018年12月25日～2019年1月11日患者在當地結核專科醫院繼續住院，期間查胸水生化示TP 41.4g/L，LDH 141.8U/L，ADA 10.1U/L，胸水結核抗體陰性，胸水常規示李凡他氏試驗陰性，胸水濃縮集菌抗酸菌檢測示陰性，胸水結核分枝桿菌耐藥基因檢測結果為未檢測到，胸水腫瘤7 項示CA125 968.80U/ml，CYFRA21-1 11.51ng/ml，血γ 干擾素157.4pg/ml，考慮肺結核、結核性胸膜炎臨床診斷，給予抗結核等治療，出院前復查胸腔彩超， 示左側胸腔可探及窄帶樣液性暗區，厚約6.6cm，其內透聲差，患者未訴明顯咳嗽咳痰及胸悶氣短等不適。 后患者因對結核診斷及胸腔積液改善程度有疑慮，為進一步診治來院。既往2018年2月行經皮冠狀動脈介入治療術置入1 枚支架，術后規律阿司匹林+氯吡格雷雙聯抗血小板治療。腦梗病史9年，于當地醫院住院治療后好轉出院。發現甲狀腺功能減退1月余，規律左甲狀腺素鈉片25滋g qd 口服， 定期復查甲狀腺功能。 否認高血壓病、糖尿病史。

入院后完善相關檢查， 繼續予超聲引導下胸腔穿刺、PET-CT 檢查（圖1～3，見封三）及病理會診等。2019年1月17日血常規+CRP：WBC 8.72×109L，NEUT% 73.4% ，CRP 6mg/L （≤10），PCT 0.27ng/ml。 血沉（ESR）54mm/h。 肝腎功、肌酶及甲狀腺功能等均正常。 胸水分枝桿菌液體培養及鑒定陰性。 血清結核桿菌感染γ-干擾素釋放試驗（QFT-TB）≥10.0IU/ml（<0.35）。1 周后胸水離心石蠟包埋病理結果：未見癌細胞，可見大量成熟的小淋巴細胞。 胸水細胞學查見大量退變的單個核細胞（圖4，見封三）、少數嗜酸性粒細胞及間皮細胞，未見癌細胞。（胸膜組織）少許橫紋肌及纖維脂肪結締組織內見小片狀小淋巴細胞聚集浸潤（圖5，見封三），片內未見肉芽腫及干酪樣壞死，免疫組化提示不除外惰性B 細胞淋巴瘤， 穿刺組織少， 請結合臨床及Ig 重排分子病理檢測結果分析。 免疫組化結果：CD3（少許散在+），CD5（少許散在+），CD20（L26）（+），CD79α（+）（圖6，見封三），Ki67 （MIB-1）（<5%+），CD21 （樹突網灶+），CD23（樹突網灶+），CD10（-），Bcl2（+）（圖7，見封三），Cyclin D1（-），TdT（-）。 特殊染色結果：抗酸染色（-），PAS（-），銀染（-）。 胸膜組織：檢測到IGH、IGK 克隆性基因重排。 PET-CT 檢查結果：（1）腹腔內見雙側腹股溝區多發大小不等淋巴結、腹膜結節樣增厚、后腹膜大血管周圍增厚、左側肌肉多發增厚、后腰部皮下大片密度增高影，葡萄糖代謝不同程度增高， 結合病史考慮淋巴瘤累及可能。（2）骨髓彌漫性不均勻FDG 攝取增高，不除外受累可能。 （3）左側胸腔少量積液，左側胸腔引流管置入。 （4）左乳中心區結節樣增厚，不除外受累可能，建議隨診觀察。（5）雙肺炎性改變。肝包膜鈣化。（6）冠脈鈣化。（7）雙側腦室脈絡叢及松果體鈣化。 入院2 周后經我院及首都醫科大學附屬北京友誼醫院淋巴瘤診斷研究中心病理會診考慮：（左側腹股溝）淋巴結淋巴組織反應性增生；（胸膜）非霍奇金黏膜相關淋巴組織邊緣區帶B 細胞淋巴瘤。 患者未行化療，自愿放棄骨髓穿刺檢查，2 周出院。出院后患者在當地醫院定期復查，間斷使用中藥治療， 截至2021年10月， 患者生存狀態良好。

圖1 胸部CT提示左側胸腔置管后胸水明顯減少。圖2、圖3 PET-CT顯示腹主動脈旁和雙側腹股溝區多發大小不等淋巴結，葡萄糖代謝輕度增高。圖4 胸水細胞學HE染色顯示大量退變的淋巴細胞（HE×200）。圖5 胸膜活檢HE染色顯示纖維脂肪組織內見片狀單核樣淋巴細胞浸潤（HE×200）。圖6 免疫組化染色顯示CD79α彌漫陽性（Envision×200）。圖7 免疫組化染色顯示Bcl2彌漫陽性（Envision×200）。

2 討論

2.1 EMZL/MALT 分類及診斷

MALT 淋巴瘤亦被稱為結外邊緣區淋巴瘤（extranodal marginal zone lymphoma，EMZL），它屬于WHO 淋巴瘤分類中的非霍奇金淋巴瘤（NHL）， 約占B 細胞淋巴瘤的7%～9%， 占同期NHL 的5%左右[1，2]。 臨床上約20%～30%的淋巴瘤患者合并胸腔積液，尤其是彌漫大B 細胞淋巴瘤多見[3]。但以胸腔積液為淋巴瘤首發癥狀的情況卻較為少見，很容易誤診漏診。如淋巴瘤胸腔積液表現以淋巴細胞升高為主的滲出液， 多伴腺苷脫氨酶升高，易與結核性胸腔積液相混淆[4]。 本例患者從開始發病到最終診斷“MALT/EMZL”，前后時間跨度長達半年余。

表1 PubMed 數據庫1999.1.1～2020.11.31 英文文獻報道EMZL/MALT 病例情況

組織形態學特點和免疫組化檢測均為診斷MALT 的基本手段。 其免疫組化特征有腫瘤細胞表達全B 細胞抗原， 如CD20、CD19、CD79α、PAX5，一般不表達CD5，Ki67 指數＜20%。 基因檢測提示存在IgH 基因的單克隆性重排。 由于胸腔積液細胞學的陽性率低， 因此建議行纖維支氣管鏡、經皮細針穿刺胸膜活檢、胸腔鏡及縱隔鏡檢查等，是明確診斷更有效的方法[5，6]。本例患者組織病理學小淋巴細胞樣細胞浸潤為主符合MALT 的診斷， 特別是免疫組化表達CD20 陽性， 不表達CD10，IGH、IGK 克隆性基因重排結果都支持該診斷。 同時根據PET/CT 結果有隔膜下腹腔淋巴結等受累表現， 但無脾臟增大， 結外肺胸膜受累明顯， 且既往左側腹股溝淋巴結活檢為淋巴組織反應性增生， 不支持邊緣區淋巴瘤其他類型如結內和脾邊緣區淋巴瘤診斷， 臨床上也支持MALT 淋巴瘤的診斷。

2.2 文獻復習

我們以“pleura，pleural lymphoma，primary，low grade，marginal zone，MALT，and MALT lymphoma”為關鍵詞，檢索PubMed 1999年～2020年間文獻。發現20年間以胸腔積液為首發的EMZL-MALT病例較少，11 篇文獻[7～17]共報道12 例病例，加上本文1 例，共13 例（見表1）。 其中男9 例，女4 例，年齡范圍47～91 歲，中位年齡67.0 歲。 臨床癥狀多數表現有氣短（8/13）、胸背痛（6/13），其他還有咳嗽（3/13），發熱（2/13），無癥狀（2/13）。有3 例血清IgM 單克隆陽性。1 例基因檢測t（14；18）（q32；q21），1 例IgG 重排，這些檢測在淋巴瘤疾病鑒別中有重要作用。本組患者對手術或化療有效，預后大部分呈惰性過程。 本例患者未手術、化療，間斷服用中藥等治療，2年隨訪期間情況穩定。

以胸腔積液為首發表現的EMZL/MALT 非常少，由于臨床表現無特異性，極易漏診或誤診。 當胸腔積液或肺內病灶不能用常見疾病解釋時，要警惕MALT 淋巴瘤的可能。