人重組促紅細(xì)胞生成素和羅沙司他治療血液透析患者貧血對(duì)血壓影響的比較

汪月丹，張宇梅，張丹陽，鄭旭敏，魏先森，傅芳婷，張子義，李文歌?

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院 腎病科，北京 100029；3.中日友好醫(yī)院 國際部，北京 100029）

維持性血液透析患者高血壓的患病率約為80%，貧血的患病率約為90%，二者都是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1，2]。 我國目前治療腎性貧血的藥物包括：人重組促紅細(xì)胞生成素（recombinant human erythropoietin，rhEPO）和低氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶抑制劑（hypoxia?inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors，HIFPHI）羅沙司他[3]。大劑量rhEPO 應(yīng)用，存在引起高血壓、血栓栓塞、心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)之虞[4],羅沙司他的臨床試驗(yàn)中少部分患者出現(xiàn)血壓升高[5]但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示羅沙司他治療并未升高血壓[6]。 目前，關(guān)于羅沙司他對(duì)血壓的影響尚不完全清晰， 因此， 本研究比較了rhEPO 和羅沙司他治療維持性血液透析患者貧血對(duì)血壓的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2020年10月1日～2021年9月30日在中日友好醫(yī)院行維持性血液透析的貧血患者。本研究通過中日友好醫(yī)院臨床研究倫理委員會(huì)審批（2017-51），征得患者知情同意在不涉及患者隱私的情況下收集臨床數(shù)據(jù)。 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～75 歲；（2） 維持性血液透析時(shí)間>6 個(gè)月；（3）無心臟病或心功能紐約分級(jí)I～I(xiàn)I 級(jí)；（4）尿素清除指數(shù)（Kt/V）>1.1；（5）干體重穩(wěn)定；（6）每周使用rhEPO 3000～15000 IU 或羅沙司他300mg 治療腎性貧血，治療時(shí)間8 周。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入組期間服用激素、 非甾體類抗炎藥、 鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT-2）抑制劑等影響血壓的藥物；（2）有活動(dòng)性出血；（3）甲狀腺功能異常；（4）全段甲狀旁腺素（iPTH） >600 pg/ml；（5）有惡性腫瘤史；（6）近1 個(gè)月內(nèi)有發(fā)熱病史。

1.2 臨床數(shù)據(jù)收集

收集所有入組患者臨床資料， 包括年齡、性別、透析齡、Kt/V 及用藥前后的平均動(dòng)脈壓、血紅蛋白（Hb）水平，使用rhEPO、羅沙司他和服用降壓藥情況。當(dāng)月降壓藥積分：根據(jù)患者服用降壓藥物的種類和劑量計(jì)算， 按說明書推薦的常規(guī)劑量和每日服用1 次計(jì)為1 分、 如每日服用2 次計(jì)為2 分，各組降壓藥物積分以中位數(shù)表示。 Hb 為服用貧血藥物后的檢測結(jié)果。 患者當(dāng)月透析前平均動(dòng)脈壓情況：4 次周中透析前血壓值取平均值，例如：周一、周三、周五透析，取4 次周三透析前平均動(dòng)脈壓值的平均值。 資料采用2020年10月之后首次進(jìn)行血常規(guī)檢驗(yàn)當(dāng)月的各項(xiàng)臨床結(jié)果。 羅沙司他組患者臨床資料為患者長期使用rhEPO 改為服用羅沙司他前1 個(gè)月的臨床資料。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS25.0 軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)及四分位間距表示，組間比較采用Wilcoxon 檢驗(yàn)。 計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。 影響高血壓的危險(xiǎn)因素分析采用多因素Logistic 回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料

本研究共納入患者364 例， 依據(jù)貧血治療用藥分為羅沙司他組94 例、rhEPO 組270 例，2 組患者的臨床資料見表1。 比較2 組基線水平，可見性別、年齡、透析齡、尿素清除指數(shù)（Kt/V）、基礎(chǔ)血壓均無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 本組維持性血液透析貧血患者的臨床資料

2.2 rhEPO 和羅沙司他治療貧血對(duì)患者血壓影響的比較

根據(jù)Hb 達(dá)標(biāo)水平， 將血液透析患者分為Hb ＜100g/L 組、100g/L ≤Hb ＜130g/L 組 和Hb ≥130g/L 組。 表2 示，Hb＜100g/L 組，羅沙司他組患者平均動(dòng)脈壓顯著低于rhEPO 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 在100g/L≤Hb＜130g/L 患者中，羅沙司他組平均動(dòng)脈壓顯著低于rhEPO 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.01）。 在Hb≥130g/L 患者中，2組患者平均動(dòng)脈壓差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，羅沙司他組患者的降壓藥積分均小于rhEPO 組。

表2 不同Hb 分組患者的血壓和服用降壓藥情況

2.3 影響血壓的多因素Logistic 回歸分析

運(yùn)用Logistic 回歸分析， 將高血壓作為因變量，臨床資料中2 組比較P 值<0.1 的因素（血紅蛋白、降壓藥物積分）及貧血治療藥物、性別、年齡作為自變量，按P＜0.05 水平篩選患者高血壓的影響因素。 分析結(jié)果， 透析齡（OR=1.076，95%CI：1.013～1.143）、 降壓藥使用 （OR=1.179，95%CI：1.055～1.317）、 血紅蛋白 （OR=1.024，95%CI：1.003～1.046）與患者血壓升高正相關(guān)，使用羅沙司他（OR=0.464，95%CI：0.223～0.965）與患者血壓升高負(fù)相關(guān)，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

自2018年12月我國首先在全球臨床使用羅沙司他以來，對(duì)于其是否引起高血壓，一直存在分歧，目前國內(nèi)暫無研究比較rhEPO 和羅沙司他治療維持性血液透析患者貧血對(duì)血壓的影響[7，8]。 本研究為回顧性分析， 對(duì)入組患者根據(jù)貧血用藥情況分為2 組，比較其基線水平（性別、年齡、透析齡、Kt/V、基礎(chǔ)血壓）均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的情況下進(jìn)行分析。 較遺憾的是， 我們未能收集患者使用rhEPO 前的血壓情況。 但多中心的橫斷面研究結(jié)果顯示，rhEPO 治療是透析前高血壓和血壓控制不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。 我們的研究發(fā)現(xiàn)，在Hb<100g/L 患者中， 羅沙司他組平均動(dòng)脈壓顯著低于rhEPO 組，在100g/L≤Hb<130g/L 患者中，羅沙司他組平均動(dòng)脈壓也顯著低于rhEPO 組平均動(dòng)脈壓，此外，羅沙司他組患者降壓藥使用種類和劑量均少于rhEPO 組。 在Hb≥130g/L 患者中，平均動(dòng)脈壓及降壓藥積分未得出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異， 考慮可能與入組例數(shù)較少有關(guān)。

目前，多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，使用羅沙司他后機(jī)體內(nèi)升高的低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor，HIF）參與外周血壓的調(diào)節(jié)，以劑量依賴性方式降低小鼠的高血壓[6]，HIF-1α 和HIF-2α 通過調(diào)節(jié)局部組織的一氧化氮（nitric oxide，NO）水平影響血液組織灌注和全身動(dòng)脈壓[10]。 小鼠內(nèi)皮細(xì)胞中HIF-1α 編碼基因被敲除后， 表現(xiàn)出全身血壓升高、代謝率升高和血管舒張功能受損[11]。 但臨床研究中， 部分透析患者在使用羅沙司他后也出現(xiàn)血壓升高的不良反應(yīng)， 在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)[12]中約10%患者、一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)[5]中約12.3%的患者出現(xiàn)了不同程度血壓升高， 其機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

我們的多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，使用rhEPO 較羅沙司他導(dǎo)致貧血患者血壓升高的可能性更大，除此之外，透析齡、降壓藥使用、血紅蛋白均與血壓升高相關(guān)。隨著透析齡的增加，透析患者發(fā)生血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)增加，血管彈性減弱，順應(yīng)性降低，血壓升高的風(fēng)險(xiǎn)增加[13]。 長期維持性血液透析患者常并發(fā)難治性高血壓， 部分患者聯(lián)合使用3 種及以上足量降壓藥， 血壓控制仍不理想。 難治性高血壓的發(fā)生與透析患者容量負(fù)荷增加、交感神經(jīng)系統(tǒng)活化、腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS）激活、氧化應(yīng)激等機(jī)制有關(guān)[14]。 血紅蛋白增加引起外周血管阻力升高，進(jìn)而導(dǎo)致血壓升高。

我們的初步研究表明， 與rhEPO 治療比較，羅沙司他治療貧血對(duì)維持性血液透析患者血壓影響小。 關(guān)于羅沙司他使用后對(duì)患者血壓的影響及其機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。