基于光學相干斷層掃描血管成像評價康柏西普對糖尿病黃斑水腫黃斑區視網膜微循環的影響

施彥　　林鵬耀　　華閃閃　　阮薏蒙　　李波

[摘要] 目的 應用光學相干斷層掃描血管成像，評價康柏西普對糖尿病黃斑水腫黃斑區視網膜微循環生物圖像變化的影響。 方法 前瞻性病例研究，對2020年1月至2021年1月寧波市第一醫院眼科中心48例受試者的80眼進行每月一次的康柏西普玻璃體腔注射并分析，所有定量分析比較均使用生物圖像分析軟件進行，包括中心凹無血管區（FAZ）面積和圓度指數以及血管復雜性參數。 結果 在FAZ面積、FAZ CI、NoB和tBL中，術前與術后3個月各期相比，FAZ面積、SCP層的FAZ CI、NoB和tBL比較，差異均無統計學意義（F=0.082，0.215，0.875，1.873，P=0.970，0.885，0.458，0.141，P>0.05）。 結論 本研究記錄了在康柏西普注射下糖尿病黃斑水腫患者黃斑區發生的視網膜微循環變化，隨著時間的進展并未發生顯著的變化。可以通過OCTA分析糖尿病黃斑水腫視網膜微循環的變化。

[關鍵詞] 光學相干斷層掃描血管成像;康柏西普;糖尿病黃斑水腫;生物圖像

[中圖分類號] R774.5? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）09-0067-04

Evaluation of the effect of conbercept on retinal microcirculation in macular area of diabetic macular edema based on optical coherence tomography angiography

SHI Yan LIN Pengyao HUA Shanshan RUAN Yimeng LI Bo

Ophthalmic Center， Ningbo First Hospital，Ningbo? ?315010，China

[Abstract] Objective To evaluate the changes of biological images of retinal microcirculation in diabetic macular edema using optical coherence tomography angiography（OCTA）. Methods In a prospective case study，a total of 80 eyes of 48 subjects in the Ophthalmic Center of Ningbo First Hospital from January 2020 to January 2021 receive intravitreal injection with conbercept once a month and analyzed.All quantitative analysis and comparison were carried out by using biological image analysis software，including the area and roundness index of foveal avascular zone（FAZ） and vascular complexity parameters. Results There were no significant differences in FAZ area， FAZ CI in SCP layer，NoB and tBL before and 3 months after operation（F=0.082，0.215，0.875， 1.873，P=0.970，0.885，0.458， 0.141，P>0.05）. Conclusion This study recorded the changes of retinal microcirculation in macular area of diabetic patients with macular edema after the injection of conbercept， which did not change significantly with the progress of time. The changes of retinal microcirculation in diabetic macular edema can be analyzed by OCTA.

[Key words] Optical coherence tomography angiography; Conbercept; Diabetic macular edema; Biological image

糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）是糖尿病眼部并發癥，據統計DME在40歲以上糖尿病人群中的患病率為5.2%[1]，是糖尿病患者視力受損的首要原因[2-4]。研究證明，抗VEGF治療能有效抑制視網膜新生血管形成，減輕血管滲漏，促進黃斑水腫消退，改善患者視力，因而已成為DME一線治療方法[5-6]。目前針對抗VEGF治療對視網膜微循環影響的觀點不一。有學者認為，抗VEGF藥物同時會加速DME患者視網膜毛細血管閉塞情況的進展，繼而增加視力受損的嚴重程度[7-8]。另一些研究則持相反的觀點[9]。光學相干斷層掃描血管成像（optical coherence tomography angiography，OCTA）是一種新型的、無創性的眼底血管成像方法，能夠更精確地定性分析視網膜結構形態改變，對視網膜淺層、視網膜深層、脈絡膜層毛細血管微循環結構清晰成像，能夠為視網膜、黃斑區提供高分辨率、分層分析的三維圖像。本研究使用最新的OCTA技術對玻璃體內多次注射抗VEGF代表藥物康柏西普后DME的黃斑區微循環結構改變進行評價，并探討其影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性病例研究。2020年1月至2021年1月寧波市第一醫院眼科中心的受試者行眼底熒光血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）后，明確受試者為非增殖期糖尿病性視網膜病變合并DME，納入本研究48例80眼，其中男23例40眼，女25例40眼，年齡39～69歲，平均（54.31±5.09）歲。

1.2 納入及排除標準

納入標準：依據2019年美國糖尿病視網膜病變臨床診療指南[10]，經FFA檢查，確診為非增殖期糖尿病性視網膜病變的DME。排除標準：①散瞳后眼底檢查所見具有增殖期糖尿病視網膜病變受試者;②不能較好地配合所需檢查;③具有青光眼、葡萄膜炎等病史者;④曾行視網膜光凝、玻璃體切除等任何形式的眼內手術，屈光介質混濁者。本研究中所有受試者及其家屬均被告知詳情并簽署知情同意書，而且本研究通過寧波市第一醫院醫學倫理委員會的審批（批準號：2018-R072），符合赫爾辛基宣言中的倫理學標準。

1.3 方法

所有入選的受試者均接受眼壓、裂隙燈和散瞳下眼底檢查、FFA與OCTA檢查（heidelberg engineering，germany）。所有受試者均接受連續3個月每月1次的玻璃體內注射0.5 mg康柏西普治療，由同一術者進行所有玻璃體腔內注藥術。并分別于注射前及第1次、第2次、第3次注射后行OCTA檢查。OCTA檢查時所有受試者均在檢查前用復方托吡卡胺滴眼液散瞳30 min左右，至瞳孔至少散大至5 mm，囑受檢者正坐于OCTA儀器前，采集OCTA一系列圖像。由同一名熟練的醫師完成所有患者的OCTA檢查。

1.4 觀察指標

ImageJ分析法：version 1.52 p （http：//imagej.nih.gov/ij/; provided in the public domain by the national institutes of health，bethesda，MD，USA）[11]。本研究采用表層毛細血管層（superficial capillary plexus，SCP）的指標，因為該層的中心凹無血管區（the foveal avascular zone，FAZ）顯示更為清晰，邊界更為明確。利用SCP圖像，選擇工具，手工勾畫出FAZ輪廓，軟件自動計算出FAZ的周長和面積。然后使用以下公式對FAZ 圓度指數 （circularity index，CI）進行測定：FAZ CI=（4πx面積）/周長2。CI是形狀規律性的表達，其值越接近1，形狀越相似[12]。將圖像轉化為8-bit及二值化，并將圖像骨骼化，進行圖像骨骼化分析，關注2個參數：NoB（number of branches in the area，區域內分支數量）和tBL（total sum of the single branches′length in the area，區域內單個分支長度的總和）[13]。

1.5 統計學方法

所有數據采用SPSS 25.0進行統計學處理。變量資料以（x±s）表示。不同時間點數據之間比較應用重復測量資料方差分析法，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術前及術后眼壓變化比較

術前及術后1、2、3個月眼壓值分別為（14.313±3.306）mmHg、（13.963±3.211）mmHg、（14.075±3.500）mmHg、（13.962±3.588）mmHg，差異無統計學意義（F=0.194，P=0.900）。見表1。

2.2 術前及術后黃斑區參數資料比較

術前與術后3個月各期相比，FAZ面積、SCP層的FAZ CI、NoB和tBL，差異無統計學意義（F=0.082，0.215， 0.875，1.873，P=0.970，0.885，0.458，0.141）。見表2。

2.3 術前及術后黃斑區參數變化箱式圖

提示FAZ面積、FAZ CI、NoB、tBL隨著注射康柏西普后時間進展的變化趨勢，均無顯著變化。見圖1～4。

3 討論

隨著社會經濟的發展及人類壽命的增加，糖尿病患者不斷增加，DME的患病率也呈高速增長趨勢[14]。目前已證實抗VEGF治療可以有效減輕黃斑水腫，改善DME的黃斑水腫程度[5]，目前已有研究表明康柏西普作為抗VEGF的代表藥物對于治療增生型糖尿病視網膜病變具有很好的安全性和療效[15]。但也有研究認為，雖然經抗VEGF治療后黃斑水腫明顯改善，但同時也會加速DME患者視網膜毛細血管閉塞情況的進展，繼而增加視力受損的嚴重程度[7-8]，所以提醒筆者可以觀察DME黃斑區視網膜微循環的變化來評價康柏西普對其的影響。

OCTA是最近在臨床實踐中引入的一種方法，通過對視網膜血管層的分割，可以對視網膜微血管系統進行詳細的描述。它是一種新的非侵入性成像技術，通過計算在一個給定的視網膜位置反復獲得掃描的運動對比度來成像視網膜和脈絡膜微血管系統。在DME微循環評估中具有很好的優越性[16]。同時也有研究發現糖尿病患者視網膜病變通常出現在糖尿病全身疾病比如糖尿病腎病之前[17]，且隨著DME的進展，NPDR患眼存在不同程度的黃斑區淺層和深層視網膜血流密度的下降，其中以顳側象限最顯著[18]。因此盡早發現視網膜病理的改變情況有助于患者的治療，這方面的判斷往往也需依賴于OCTA。

最近，Gildea發表了一篇關于OCTA在糖尿病患者多種微血管參數評估中的診斷價值的綜述，并強調了OCTA技術在小動脈瘤的識別和定位中的作用;術前新血管形成及毛細血管無灌注區可視化;檢測FAZ放大以及血管灌注和分支復雜性的重建和量化[19]。本研究中，OCTA測量顯示，FAZ面積在術前及術后各期眼壓差異均無統計學意義（P>0.05），與Campochiaro等[9]研究結果基本一致，不會增大無血管區面積。最近提出了不同的定量評價DME中FAZ圓度的方法[20-21]。本研究中，CI是SCP中FAZ變化的一個參數。從術前到術后各組，均沒有明顯的下降趨勢（均P>0.05），這意味著隨著康柏西普藥物的治療，FAZ的規律性并沒有逐漸消失。有學者認為，NoB和tBL的減少可能是因小分支血管的丟失導致視網膜血管分支復雜性的降低[22]。同時也說明微血管網絡的復雜性隨著微循環破壞而逐步降低[23]。本研究發現與術前相比，術后各期黃斑區NoB和tBL沒有明顯減少（P>0.05）。以上表明DME發生發展過程中VEGF的異常升高已經導致視網膜血管發生不可逆性損傷，康柏西普在抑制新生血管、減輕黃斑水腫的同時，并不會加劇黃斑區毛細血管網的無灌注狀態。未對DME受試者黃斑區拱環周圍視網膜毛細血管閉塞情況造成進一步損傷。

當然本研究也有一些不足之處：OCTA并不是適用于所有的DME受試者，需要受試者有清晰的屈光介質及較好的視力，對合并PDR等視力較差的受試者難度較大。同時也需要更大樣本量以及更長的觀察時間，以更好地了解糖尿病視網膜疾病微循環損傷的確切程度。

綜上所述，通過OCTA定量分析，DME受試者在康柏西普玻璃體內注射治療后，OCTA血管參數沒有出現明顯變化，提示黃斑區微循環沒有受到較大的影響，這為通過OCTA監測DME視網膜微循環變化以評估康柏西普治療DME的臨床療效等方面提供了重要量化指標，從而能更加及時地對患者黃斑區進行監測。

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（收稿日期：2021-06-07）