六味地黃丸對肝腎陰虛干眼患者治療效果及性激素水平的影響

湯錦菲　　繆杭芳　　劉艷莉

[摘要] 目的 探討六味地黃丸對肝腎陰虛干眼患者的治療效果及其對性激素水平的影響。 方法 選取2020年9月至2021年1月在浙江中醫藥大學附屬第一醫院眼科門診被診斷為干眼的肝腎陰虛患者72例，隨機分為對照組（n=37）和治療組（n=35），對照組采用常規人工淚液治療，治療組在人工淚液的基礎上加服六味地黃丸，對比兩組患者治療前后干眼主觀癥狀評分（ocular surface disease index，OSDI）、淚膜破裂時間（tear breakup time，TBUT）、淚河高度（tear meniscus height，TMH）、淚液分泌試驗（Schirmer I test，SIT）、角膜熒光素染色評分（cornea fluorescein staining，CFS）、雌二醇（estradiol，E2）濃度、睪酮（testosterone，T）濃度等變化情況。 結果 治療前，對照組和兩組OSDI、TBUT、TMH、SIT、CFS、E2、T等比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療3個月后，對照組和治療組的干眼主觀癥狀評分、淚膜破裂時間、淚河高度、淚液分泌試驗、角膜熒光素染色評分均顯著優于治療前（P<0.05）;治療組的干眼主觀癥狀評分、淚膜破裂時間顯著優于對照組（P<0.05）。對照組治療前后雌二醇濃度、睪酮濃度變化比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療組治療后雌二醇濃度明顯提高（P<0.05），睪酮濃度變化比較，差異無統計學意義（P>0.05）。 結論 六味地黃丸能顯著改善肝腎陰虛干眼患者的眼部癥狀評分和淚膜破裂時間，改善淚膜穩定性，并提高患者雌二醇水平，提高治療效果。

[關鍵詞] 六味地黃丸;肝腎陰虛;干眼;性激素

[中圖分類號] R591.4? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）09-0071-03

Effect of Liuwei Dihuang Pills in treatment of patients with dry eye and liver and kidney Yin deficiency and its influence on sex hormone levels

TANG Jinfei? ?MIAO Hangfang LIU Yanli

Department of Ophthalmology， First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou? ?310006，China

[Abstract] Objective To observe the therapeutic effect of Liuwei Dihuang Pills in patients with dry eye and liver and kidney Yin deficiency and its influence on sex hormone levels. Methods A total of 72 patients with liver and kidney Yin deficiency diagnosed with dry eye in the ophthalmology clinic of First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University from September 2020 to January 2021 selected. They were randomly divided into the control group （n=37） and the treatment group （n=35）. The control group were treated with conventional artificial tears， and the treatment group were given additional Liuwei Dihuang Pills.The dry eye subjective symptom scores， tear film rupture time，tear river height，tear secretion test， cornea fluorescein staining scores，estradiol concentration，and testosterone concentration before and after treatment were compared between the two groups. Results Before treatment，there were no significant differences in dry eye subjective symptom score， tear film rupture time， tear river height， tear secretion test， corneal fluorescein staining score，estradiol concentration， and testosterone concentration between the two groups（P>0.05）; After 3 months of treatment， the dry eye subjective symptom scores，tear film rupture time，tear river height， tear secretion test， corneal fluorescein staining scores in both groups were significantly better than those before treatment（P<0.05） The subjective symptom score and tear film rupture time in the treatment group were significantly better than those in the control group （P<0.05）.There were no statistically significant differences in the concentrations of estradiol and testosterone in the control group before and after treatment（P>0.05）.The estradiol concentration increased significantly in the treatment group after treatment（P<0.05）. However， the change in testosterone concentration in the treatment group after treatment was not statistically significant（P>0.05）. Conclusion Liuwei Dihuang Pills can significantly improve ocular symptom score and tear film rupture time， improve stability of tear film， increase estradiol concentration， and improve treatment effect in patients with dry eye and liver and kidney yin deficiency.

[Key words] Liuwei Dihuang Pills; Liver and kidney Yin deficiency; Dry eye; Sex hormones

干眼發病率越來越高，越來越受到眼科醫師的重視。2017年，國際淚膜與眼表協會將干眼認為是一種多因素眼表疾病，其主要特點是淚膜穩態失衡并伴有眼部不適癥狀，其中，淚膜穩定性差、淚液滲透壓變高、眼表炎癥刺激和傷害、神經感覺異常是其主要病理生理機制[1]。2020年我國干眼專家共識也認為干眼是一種多因素引起的病程緩慢的眼表疾病，可能因為淚液的性質或淚液的數量或淚液的流體動力學異常，從而引起淚膜不穩定或眼表微環境穩態喪失，可伴有眼表炎癥刺激、組織傷害、神經感覺異常，從而造成眼部各種不適癥狀和（或）視功能異常[2]。隨著生活方式的改變，干眼的發病率不斷增加，并呈低齡化發展趨勢。祖國醫學認為肝腎陰虛，虛火上炎，可上攻于目，以致津液暗耗，淚液減少，發為本病。六味地黃丸具有滋陰補腎、填精益髓之效。現代藥理研究認為，該方有糾正內分泌失衡、增強免疫、改善體內性激素水平的作用[3-6]。本研究通過觀察治療前后干眼主觀癥狀評分（ocular surface disease index，OSDI）、淚膜破裂時間（tear breakup time，TBUT）、淚河高度（tear meniscus height，TMH）、淚液分泌試驗（Schirmer I test，SIT）、角膜熒光素染色評分（cornea fluorescein staining，CFS）、雌二醇（estradiol，E2）濃度、睪酮（testosterone，T）濃度等變化情況，探討六味地黃丸對肝腎陰虛干眼患者的治療效果及其對性激素水平的影響，為六味地黃丸應用于肝腎陰虛干眼患者提供理論依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年9月至2021年1月在浙江中醫藥大學附屬第一醫院眼科門診被診斷為干眼的肝腎陰虛患者72例（144眼），經醫院醫學倫理委員會批準，充分告知患者，并簽署知情同意書后，采用隨機數字表法將患者分為對照組（人工淚液組）和治療組（六味地黃丸+人工淚液組），對照組37例（74眼），男1例，女36例，年齡34～58歲，平均（46.50±8.57）歲;治療組35例（70眼），男1例，女34例，年齡34～58歲，平均（49.00±5.67）歲。兩組的性別、年齡、OSDI評分、TBUT、TMH、SIT、CFS、E2、T等方面比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 納入標準和排除標準

1.2.1 納入標準? ①符合干眼診斷標準[我國干眼臨床診斷專家共識（2013年）];②年齡18～79歲;③符合肝腎陰虛證型者;④觀察期內未接受其他治療者;⑤充分告知后，簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準? ①年齡<18歲或>80歲患者;②明確對治療藥物有過敏史者;③患有嚴重心腦血管等器質性疾病、腫瘤、血液病、孕婦及哺乳期婦女;④先天性無淚腺，淚腺管阻塞，眼瞼缺損，佩戴接觸鏡，眼部炎癥或1年內曾有過眼科相關手術或有外傷史者;⑤不能堅持接受治療者。

1.3 方法

兩組都給予0.1%玻璃酸鈉滴眼液（海露，URSAP-HARM Arzneimittel GmbH，進口藥品注冊證號：H20150150）治療，1滴/次，4次/d。治療組加服六味地黃丸（河南省宛西制藥股份有限公司，國藥準字Z4102-2128），3次/d，8丸/次。入選患者即行以下檢查：OSDI、淚河高度、BUT、SchirmerⅠ試驗、角膜熒光素染色評分、E2、T。治療3個月后兩組患者再進行上述檢查一次。

1.4 統計學方法

采用SPSS 25.0統計學軟件進行數據統計分析。計量資料以均數±標準差（x±s）表示，計數資料以個數表示。計數資料采用χ2檢驗，不符合χ2檢驗條件者，用確切概率法。Kolmogorov-Smirnov檢驗數據正態性，如果數據呈正態分布，組內比較采用配對樣本均數t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，如果數據呈非正態分布，則用Man-Whitney U檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后OSDI、TBUT比較

對照組與治療組均在治療后有改善（P<0.05），且治療后治療組與對照組比較，差異有統計學意義（P<0.05），說明治療后干眼癥狀均有緩解，且治療組緩解更明顯，治療組在改善淚膜穩定性方面優于對照組。見表2。

2.2 兩組治療前后TMH、SIT、CFS比較

對照組與治療組均在治療后有改善（P<0.05），但治療后兩者比較，差異無統計學意義（P>0.05），說明兩者均能增加基礎淚液分泌，改善角膜狀態，作用相當。見表3。

2.3 兩組治療前后E2、T比較

對照組E2治療前后比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療組E2治療后明顯升高，與治療前比較，差異有統計學意義（P<0.05）;兩組治療前后T比較，差異均無統計學意義（P>0.05），但治療組治療后平均值較治療前有所升高，說明治療組能顯著升高E2濃度，但對T濃度影響不大。見表4。

3 討論

眾所周知，干眼在我國的發病率越來越高，嚴重影響人們的生活、學習和工作。最新版干眼專家共識（dry eye workshopⅡ，DEWSⅡ）[7]中用大篇幅討論干眼與性別及性激素的關系。性激素是保證眼表正常功能的重要物質，它具有調控淚腺及瞼板腺的形態、發育、分化及分泌功能[8-11]。其中，雄激素能夠下調淚腺中淋巴細胞數目，提高淚腺功能[12]。現代藥理研究明確六味地黃丸具有調節下丘腦-腺垂體-性腺軸的功能[13]。高治平[14]研究發現，該藥丸中的熟地黃含有豐富的固醇類成分，能減緩E2下降的速度。另有研究發現，六味地黃丸能提高雌激素水平，機制是通過升高雌激素受體α、βmRNA的表達[15]。本研究結果顯示，六味地黃丸能顯著提高雌二醇濃度，對睪酮濃度亦能輕度提高，但差異無統計學意義（P>0.05）。

祖國醫學將干眼命名為“白澀癥”，認為干眼的發生發展與神水（淚液）有密切的關系，人體淚液屬于津液的一部分，病機關鍵在肝腎不足、陰津虧少、目竅失養，虛陽上擾頭目，致雙目干澀。六味地黃丸由熟地黃、山藥、山茱萸、茯苓、牡丹皮、澤瀉6味藥材組成，熟地黃、山茱萸、山藥三藥配合，滋養腎肝脾，是為“三補”。澤瀉、茯苓、丹皮是為“三瀉”，六味合用，三補三瀉，補藥用量多于瀉藥，故以補為主。趙晨翔等[16-19]研究表明，山茱萸總苷具有良好的抗炎免疫抑制作用，山藥具有調節免疫、抗衰老、抗腫瘤等多種藥理作用，澤瀉具有利尿、抗腎結石、調節免疫等作用，丹皮清熱涼血，活血化瘀，具有免疫調節、抗菌抗炎、抗病毒等功效，茯苓健脾利水，還具有抗氧化、抗炎等功效。本研究結果顯示，玻璃酸鈉滴眼液聯合六味地黃丸能改善患者主觀癥狀，加長淚膜破裂時間，增加淚膜穩定性，對淚膜平衡改變[20]起修復作用，但對基礎淚液分泌量與單純使用玻璃酸鈉滴眼液區別不大，兩者治療后差異無統計學意義，猜測六味地黃丸可能對瞼板腺功能及眼表炎癥起作用。

綜上所述，六味地黃丸能顯著改善肝腎陰虛干眼患者的眼部癥狀評分和淚膜破裂時間，改善淚膜穩定性，并提高患者E2水平，提高治療效果，臨床可推廣應用于肝腎陰虛證型的干眼患者。

[參考文獻]

[1]? ?Berta A，Toth-Molnar E，Csutak A. New international consensus statement about the definition，classification，ethiology，diagnostics and therapy of dry eye （TFOS DEWS II）[J]. Orv Hetil，2018，159（20）：775-785.

[2]? ?亞洲干眼協會中國分會，海峽兩岸醫藥衛生交流協會眼科學專業委員會眼表與淚液病學組，中國醫師協會眼科醫師分會眼表與干眼學組.中國干眼專家共識：定義和分類（2020年）[J].中華眼科雜志，2020，56（6）：418-422.

[3]? ?王鈺婷，周咸莉，胡赟.六味地黃丸對更年期綜合征患者神經內分泌免疫網絡的影響[J].世界中醫藥，2017， 12（12）：3013-3015.

[4]? ?梁秋峰，曹云桂，陳奇.六味地黃丸治療卵巢早衰的研究進展[J].醫學綜述，2019，25（17）：3508-3512.

[5]? ?任強，李春年，楊冬茹.六味地黃丸配合牙周基礎治療對絕經期牙周炎患者齦溝中白細胞介素-6、雌二醇的影響[J]. 國際口腔醫學雜志，2016，43（1）：18-21.

[6]? ?翟春濤，田岳鳳.六味地黃湯調節機體免疫功能的作用分析[J].世界中西醫結合雜志， 2017，12（5）：606-610.

[7]? ?Nelson JD，Craig JP，Akpek EK，et al. TFOS DEWS II introduction[J]. Ocul Surf， 2017，15（3）：269-275.

[8]? ?Sriprasert I，Warren DW，Mircheff AK，et al. Dry eye in postmenopausal women：A hormonal disorder[J].Menopau-se，2016，23（3）：343-351.

[9]? ?黎黎，鄭璇，王雙梅，等.雄激素調節小鼠淚膜功能與角膜上皮細胞 Mucins 表達的體內研究[J].國際眼科雜志，2016，16（7）：1228-1231.

[10]? Sullivan DA，Rocha EM，Aragona P，et al. TFOS DEWS II sex，gender，and hormones report[J].Ocul Surf，2017，15（3）：284-333.

[11]? 李俏瑩，陳國孝，劉艷莉.性激素與圍絕經期干眼[J].浙江中西醫結合雜志，2019，29（11）：958-960.

[12]? Vehof J，Hysi PG，Hammond CJ. A metabolome-wide study of dry eye disease reveals serum androgens as biomarkers[J].Ophthalmology，2017，124（4）：505-511.

[13]? 馬淵，周文霞，程軍平，等.六味地黃湯對快速老化模型小鼠下丘腦-垂體-卵巢軸的調節作用及機理研究[J].中國中西醫結合雜志，2004，（4）：325-330.

[14]? 高治平.熟地黃對雌性小鼠老化進程中雌、孕激素受體含量的上調作用[J].山西中醫學院學報，2000，（4）：1-3.

[15]? 梁瑞寧，陳明人，邱麗瑛，等.六味地黃丸對去勢高脂雌鼠雌激素受體α、β mRNA表達的影響[J].世界科學技術，2006，（2）：105-108.

[16]? 趙晨翔，張雅敏，劉宏勝，等.山茱萸總苷對小鼠免疫性肝損傷治療作用的初步研究[J]. 天津中醫藥，2017，34（2）：120-124.

[17]? 張鵬，尹星，劉璐，等.丹皮酚對氧化應激和炎癥信號通路的調控機制[J].中國畜牧雜志，2021，57（1）：38-41.

[18]? 蔣逸凡，金夢圓，周選圍.茯苓多糖及其免疫調節功能研究進展[J].食用菌學報， 2021，28（2）：130-139.

[19]? 陳垚.復方山藥提取物制劑增強免疫力功能實驗研究[J].中西醫結合研究，2020，12（5）：313-318.

[20]? Willcox M，Argueso P，Georgiev GA，et al. TFOS DEWS II tear film report[J]. Ocul Surf，2017，15（3）：366-403.

（收稿日期：2021-05-09）