兒童全身播散性隱球菌病1例

胡翠萍　　王團美

[摘要] 全身播散性隱球菌病主要是由新型隱球菌及格特隱球菌引起的全身不連續的兩個及以上部位病變的疾病，其臨床表現及輔助檢查均無特異性，診斷困難。南華大學附屬長沙中心醫院收治1例全身播散性隱球菌病患兒，男性，15歲，因“咳嗽、腹痛、間斷發熱半月余”以肺部病變查因、血液系統疾病，收住學生兒童結核科。通過該病例報道，分析治療思路，旨在提高對兒童全身播散性隱球菌病的認識。

[關鍵詞] 全身播散性隱球菌病;隱球菌感染;兒童;氟康唑

[中圖分類號] R725? ? ? ? ? [文獻標識碼] C? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）09-0168-03

A case of systemic disseminated cryptococcosis in children

HU Cuiping? ?WANG Tuanmei

Graduate School， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha? ?410000， China

[Abstract] Systemic disseminated cryptococcosis is a disease caused by cryptococcus neoformans and cryptococcus gatti， which has two or more discontinuous lesions in the whole body. Its clinical manifestations and auxiliary examinations are nonspecific and its diagnosis is difficult. A 15-year-old male child with systemic disseminated cryptococcosis was admitted to the Tuberculosis Department of Students and Chidren in Changsha Central Hospital Affiliated to University of South China because of "cough， abdominal pain and intermittent fever for more than half a month". Through the case report， the treatment ideas were analyzed to improve the understanding of children′s systemic disseminated cryptococcosis.

[Key words] Systemic disseminated cryptococcosis; Cryptococcal infection; Children; Fluconazole

隱球菌是一種條件致病的寄生性酵母真菌，主要存在于動物糞便，尤其是鴿糞中[1]。其中，主要致病的有新型隱球菌和格特隱球菌兩種，我國主要以新型隱球菌為主[2]。通常來說，免疫力低下、長期應用免疫抑制劑、器官移植、激素的應用是隱球菌病的常見危險因素[2-3]。而在免疫功能正常的人群中，隱球菌的感染率約為十萬分之一[4]。相對成人來說，兒童隱球菌感染更為少見。本文通過1例2020年8月南華大學附屬長沙中心醫院學生兒童結核科收治的全身播散性患兒診治過程，系統復習兒童全身播散性隱球菌病的臨床表現、診療規范等，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

患者，男性，15歲，2020年8月5日出現咳嗽，伴有陣發性腹痛，當地診所輸液治療4 d（具體藥物不詳），癥狀無明顯好轉。8月9日出現發熱，熱型不規律，于8月14日至冷江水市人民醫院住院治療，診斷考慮：“1.雙肺感染;2.肺結核？3.血液系統疾患？”。予以“哌拉西林他唑巴坦、頭孢他啶抗感染、霧化、補液”等治療7 d，患兒咳嗽、腹痛較前好轉，但仍有發熱，遂來南華大學附屬長沙中心醫院門診就診，收住學生兒童結核科。起病以來，體重無明顯變化。既往史、個人史、無特殊，無結核病接觸史，無疫區接觸史，無食生水、生冷食物史。

1.2 入院查體

體溫：36.2℃，脈搏：99次/min，呼吸：20次/min，血壓：139/78 mmHg，體型肥胖，體重90 kg。皮膚散在丘疹及伴色素沉著，個別有結痂，頸部、腹股溝全身淺表淋巴未觸及，雙肺未聞及明顯干濕啰音。心律齊，心音有力。腹部平軟，全腹無壓痛，肝臟、脾臟肋下未觸及，腸鳴音正常。神經系統體查無異常。

1.3 輔助檢查

血常規：白細胞：14.5×109/L，血紅蛋白：126 g/L，血小板：646 ×109/L，中性粒細胞占74.7%;嗜酸性粒細胞：0.58×109/L免疫球蛋白E：9550 IU/ml，血清前白蛋白133 mg/L;多次肝腎功能、心肌酶、電解質大致正常;凝血常規、輸血前四項正常。異型淋巴細胞0.02;D-二聚體正常。免疫：免疫球蛋白G 18.50 g/L（IgA、IgM正常）;淋巴細胞免疫分析1：CD3+ 73.10%;CD3+CD4+ 39.10%;CD3+/CD8+ 26.50%;CD4/CD8 1.48;CD4+CD8+ 0.90%;淋巴細胞免疫分析2：CD3+ 73.19%;CD19+ 9.23%;CD56+ 14.29%;抗中性粒細胞胞漿抗體：陰性;補體C3 1.890g/L;補體C4正常。EBV抗體及核酸檢測陰性，寄生蟲全套（湘雅寄生蟲實驗室）陰性。結核相關檢查：（外院）PPD（-），結核感染T淋巴細胞檢測、多次痰及肺泡灌洗液AFB、手工涂片找抗酸桿菌、肺泡灌洗液XPert、結核桿菌DNA測定均陰性。多次支衣原體抗體檢陰性，僅一次支原體總抗體陽性（1∶80）。2次外周血隱球菌抗原檢查陰性，腦脊液隱球菌快速抗原陰性。培養：骨髓細菌培養：頭狀葡萄球菌頭狀亞種。2次血培養、尿培養、痰培養、（肺泡灌洗液）真菌培養均陰性。（肺泡灌洗液）：涂片見柱狀上皮細胞及炎細胞，未發現癌細胞。2020年8月27日完善骨髓穿刺，骨髓細胞學分析：骨髓增生明顯活躍，分類嗜酸粒比值稍高，紅細胞大致正常，血小板成堆分布。2020年8月23日肺部低密度CT示：雙肺散在粟粒點狀、小結節狀陰影。見圖1。

淋巴結彩超示：頸部、腹股溝、腋窩、腹膜后（最大者51 mm×20 mm，部分融合）多發異常淋巴結可見，以上不排除淋巴瘤可能（由于位置距離體表1 cm以上，且患者肥胖，因此體查未捫及）。右側頸部腫大淋巴結活檢：病變考慮為隱球菌感染伴朗格罕細胞增生活躍。皮下結節（潰爛處）活檢：表皮無顯著異常，真皮深層見膿腫，膿腫內組織細胞內見隱球菌孢子樣物，結合淋巴結活檢，符合隱球菌感染，膿腫形成。

1.4 治療

入院后予以頭孢替安、頭孢曲松鈉、氟康唑靜脈滴注（后改口服，400 mg/次，1次/d）治療，患兒病情好轉，予以出院，1個月后隨診，完善胸部CT：兩肺病變基本吸收。腹膜后及腸系膜根部多發腫大淋巴結較前明顯縮小。見圖2。

2 討論

隱球菌最常侵襲神經系統、肺部及皮膚，故以此三個系統為首要癥狀就診者居多。兒童隱球菌病的臨床表現與感染部位、宿主的免疫狀態密切相關[5]。

隱球菌性腦膜炎主要表現為發熱，進行性加重的頭痛、精神錯亂、嗜睡、易激惹、定向力障礙和明顯的行為改變等[6]。隱球菌感染后，顱高壓癥狀往往很明顯，可出現頭痛、嘔吐、抽搐等不適。查體腦膜刺激征為陽性。但其表現與體征無特異性，易于其他病原菌感染導致的腦膜炎相混淆，特別是結核性腦膜炎[7]。

肺隱球菌病在成人和兒童中常表現為咳嗽、發熱、胸痛、咳血等癥狀[8]。肺隱球菌感染患兒胸片及CT可表現為片狀浸潤影、結節腫塊型、混合病變等。需要與轉移瘤、原發性肺癌、原發性和粟粒性肺結核做鑒別[9]。肺隱球菌病的診斷有賴于肺部影像學、纖維支氣管鏡下穿刺活檢及取肺泡灌洗液做抗原檢測及培養等。

皮膚隱球菌感染分為原發性和繼發性兩種，原發性感染一般有外傷史，局部皮膚破損導致隱球菌入侵感染，一般比較少見[10]。繼發性感染提示已有播散性隱球菌感染存在，一般為血型播散[11]。隱球菌感染皮膚主要表現為結節、膿皰、潰瘍及局部蜂窩織炎等，這些皮疹可分布全身各處，以顏面部、四肢為主[12]。

隱球菌病患者出現同時2個不連續部位感染者可診斷為全身播散性隱球菌病[13]。病理診斷、病原學涂片及培養為確診的金標準。通常取材于病灶處，例如經皮肺組織穿刺活檢標本、局部皮膚穿刺標本等[14]。血清隱球菌莢膜多糖抗原乳膠凝集實驗陽性、痰標本或者支氣管肺泡灌洗液標本涂片或者培養陽性可結合病史有臨床診斷價值[15-16]。

在免疫功能正常的患兒中，輕型肺部隱球菌感染者，可采用氟康唑200～400 mg/d，療程為3～6個月，中度癥狀者治療療程可延長到6～12個月。對不能耐受氟康唑的患者，可換成伊曲康唑，劑量仍為200～400 mg/d，療程6～12個月。對不能口服唑類藥物的患者，可使用兩性霉素B，0.4～0.7 mg/（kg·d），總劑量為1000～2000 mg。若內科治療效果欠佳，且肺部病灶比較局限者，可采用手術切除，術后推薦應用抗真菌藥物至少8周以上。繼發性皮膚感染需要按照原發灶療程治療。原發性皮膚感染可采用氟康唑200～400 mg/d，療程1～3個月，部分病例也可采用局部手術切除[14，17]。重癥肺部患者、嚴重免疫抑制宿主及中樞神經系統感染者，推薦分階段治療，第一階段為誘導治療期（至少2個月），一般采用兩性霉素B 0.5～1.0 mg/（kg·d）聯合氟胞嘧啶100 mg/（kg·d）;第二階段為鞏固治療期，推薦使用氟康唑或者伊曲康唑，劑量均為200～400 mg/d[14，18]。

回顧本例患兒病例，患兒無基礎疾病，因“咳嗽、腹痛、間斷發熱半月余”入院，患兒在當地醫院抗感染治療效果不佳，且肺部影像學不能排除肺結核，故收住學生、兒童結核科。經相關檢查后結核病診斷依據不足，因彩超示全身淺表淋巴結腫大及腹膜后淋巴結明顯腫大，考慮淋巴瘤可能性大，后以“血液系統惡行疾病：淋巴瘤？”轉入普兒科繼續治療，同樣，2019年，張建良等[19]也報道1例兒童淋巴結隱球菌感染誤診為淋巴瘤的病例。在本例中，患兒因皮下結節逐漸增多、血IgE明顯升高且嗜酸性粒細胞有上升趨勢，一度考慮“木村病”可能，該病又稱為嗜酸性粒細胞增生性淋巴結肉芽腫，是一種以淋巴結、軟組織和唾液腺損害為主的免疫炎性疾病，目前病因不明，好發于亞洲青年男性，常表現為頭面部、頸部無痛性增大的包塊，伴有皮膚瘙癢、色素沉著。實驗室檢查可有外周血嗜酸性粒細胞升高及血IgE升高[20]。但本例患兒嗜酸性粒細胞輕度升高，且無木村病其他表現。患兒皮下結節、頸部淋巴結活檢可見隱球菌孢子樣物、隱球菌莢膜，符合隱球菌感染，進而確診。查閱相關文獻，隱球菌感染同樣也可引起嗜酸性粒細胞升高及血IgE升高[21]，患兒外院完善高IgE綜合征等疾病基因檢測均陰性，也證實患兒為“繼發性高IgE綜合征”，繼發于隱球菌感染。雖未完善肺組織穿刺活檢，但經1個月抗隱球菌治療后，患兒肺部病灶吸收（見圖2），且排除其他肺部疾病，故考慮患兒肺部病灶為隱球菌感染所致。患兒完善腰椎穿刺，及兩次頭顱MRI均未見明顯異常，臨床也無隱球菌腦膜炎表現，故認為其未侵犯顱內。本例患兒隱球菌侵犯皮膚、肺部、淋巴結，口服氟康唑400 mg/d，門診規律復診，8個月后因肝功能受損停藥，后電話隨訪，無明顯不適。

兒童隱球菌感染因其癥狀不典型，診斷困難，大多以發熱、咳嗽為主，易誤診為肺炎、結核等疾病，其影像學表現也無明顯特異性，若患兒出現一些特征性表現可輔助診斷，但確診仍需結合臨床表現及病原學檢查。隱球菌感染治療療程長，而早診斷早治療，對減少神經系統損傷極為重要，本文通過此例患兒的病例特點、診療過程，希望能提高廣大醫師對兒童全身播散性隱球菌病的認識。

[參考文獻]

[1]? ?Perfect，JR，Dismukes WE，Dromer F，et al. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease：2010 update by the infectious diseases society of America[J].Clinical infectious diseases，2010，50（3）：291-322.

[2]? ?Fang W，Fa Z，Liao W. Epidemiology of cryptococcus and cryptococcosis in China[J].Fungal Genetics and Biology，2015，78：7-15.

[3]? ?Dou HT，Xu YC，Wang HZ，et al. Molecular epidemiology of cryptococcus neoformans and cryptococcus gattii in China between 2007 and 2013 using multilocus sequence typing and the DiversiLab system[J].European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases，2015，34（4）：753-762.