腦卒中后認知障礙患者靜息態腦網絡特征的功能性近紅外光譜研究

陸佳敏，閆思念，陳逸浩，陸蓉蓉，吳毅

復旦大學附屬華山醫院康復醫學科，上海市 200040

0 引言

腦卒中是一種常見的腦血管疾病，是導致死亡和殘疾的主要疾病之一。腦卒中會導致認知功能障礙的發生風險增加5～8倍[1]，50%以上患者在卒中后6個月出現認知障礙[2]。

卒中發生后6 個月內出現的認知功能障礙稱為卒中后認知障礙(post-stroke cognitive impairment,PSCI)，包括卒中后認知障礙非癡呆(post-stroke cognitive impairment no dementia,PSCIND)和 卒 中 后 癡 呆(poststroke dementia,PSD)[3]。由于并發的運動、感覺、言語等功能障礙，PSCI常被掩蓋[4]。PSCI患者可能存在一種或多種認知域損害，臨床表現為記憶障礙，語言、執行和理解判斷能力受損等，執行功能障礙是核心癥狀[5]。PSCI不僅影響患者功能恢復[6]，也與腦卒中復發相關，可作為預測缺血性腦卒中復發的獨立危險因子[7]。

功能性近紅外光譜(functional near-infrared spectroscopy,fNIRS)逐步成為腦功能成像最常用的手段之一。fNIRS 通過貼附于組織表面的光學探頭，發射和接收近紅外光，測量含氧血紅蛋白(oxyhemoglobin,HbO)和脫氧血紅蛋白(deoxyhemoglobin,HbR)的濃度變化，反映組織血流動力學變化并推斷大腦潛在的神經活動。腦功能連接是大腦各腦區間神經活動信號的動態同步性。不同腦區間的信號在靜息態低頻波動下(＜0.1 Hz)存在的相關性，稱為靜息態功能連接，可以揭示大腦不同區域間的協同作用。

本研究通過fNIRS探討PSCI患者靜息態腦功能網絡連接特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2020 年1 月至2021 年1 月，選擇復旦大學附屬華山醫院康復醫學科門診或住院的PSCI患者30 例。在華山醫院康復醫學科員工中選擇年齡匹配、自愿報名的健康人10例(對照組)。

PSCI診斷標準：根據“卒中后認知障礙管理專家共識”，腦卒中患者存在至少一個認知域受損，并影響日常生活能力。認知閾受損的標準：簡易精神狀態檢查(Mini-Mental State Examination,MMSE)評分＞10分，蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)評分＜26分。

納入標準：①年齡18～75 歲；②受教育程度＞6年；③視力(或矯正后視力)、聽力無明顯障礙；④病情穩定，生命體征平穩；⑤自愿參加，患者本人或其直系親屬簽署知情同意書。

排除標準：①并發嚴重神經系統疾病；②并發嚴重精神疾病；③其他疾病所致的認知障礙，如帕金森病等；④既往有嚴重心、肺、肝、腎等重要臟器功能衰竭；⑤不可控的高血壓、心律失常，嚴重冠心病，糖尿病并發癥控制欠佳；⑥正在參加其他臨床試驗；⑦依從性差，不能配合研究。

PSCI患者中，4 例因毛發過密無法完成采集，2例因頭動產生的運動偽跡過大導致數據失敗，實際納入24例，輕度組和中度組各12例。見表1。

表1 受試者一般資料比較

本研究符合“赫爾辛基宣言”(2008 年修訂)規定的倫理標準，獲得復旦大學附屬華山醫院倫理委員會審批〔No.(2019)臨審第(416)號〕，并完成臨床注冊(No.ChiCTR2000031149)。所有參與本研究的受試者均熟悉試驗流程和目的，并簽署知情同意書。

1.2 認知評估

由接受過認知評估培訓的專職治療師對受試者采用MMSE 和MoCA 進行規范化評估，根據評估結果，參考“卒中后認知障礙管理專家共識”診斷標準，將患者分為輕度組和中度組。

1.3 fNIRS

采用多通道臺式NirScan 近紅外腦功能成像裝置(丹陽慧創醫療設備有限公司)對受試者進行靜息態采集[8]，耗時15～30 min，其中佩戴和調試信號10～20 min，安靜狀態下采集數據6 min，記錄HbO、HbR 和總血紅蛋白(total globin,HbT)信號變化。

NirScan 共有24 對發射光極和接收光極，可探測64 通道的全腦區信號。采樣頻率11 Hz，波長730 nm和850 nm。采用10/20 國際標準導聯系統，結合SPM軟件的坐標定位功能，參考坐標和光極位置確定各光極在蒙特利爾神經研究所(Montreal Neurological Institute,MNI)腦模版上的坐標。24 對光極分別布置在左、右前額葉(left/right prefrontal cortex,LPFC/RPFC)，左、右感覺運動皮質(left/right sensorimotor area,RSMC/LSMC)，和左、右枕葉(left/right occipital lobe,ROL/LOL)，形成15 個連接通道：RPFC-LPFC、RPFCRSMC、RPFC-LSMC、RPFC-ROL、RPFC-LOL、LPFC-RSMC、LPFC-LSMC、LPFC-ROL、LPFC-LOL、RSMC-LSMC、RSMC-ROL、RSMC-LOL、LSMCROL、LSMC-LOL、ROL-LOL。其 中RPFC-LPFC、RPFC-LSMC、RPFC-LOL、LPFC-RSMC、LPFCROL、RSMC-LSMC、RSMC-LOL、LSMC-ROL、ROL-LOL為半球間連接；RPFC-RSMC、RPFC-ROL、RSMC-ROL 為右半球內連接；LPFC-LSMC、LPFCLOL、LSMC-LOL為左半球內連接。

探測器和光源使用柔性頭帽固定，盡可能貼近頭皮。采集前向受試者進行宣教，告知在檢測過程中應盡可能避免頭、頸、軀干、四肢運動，說話，咀嚼或咳嗽等。測試前，受試者在放松狀態下休息10 min，然后在黑暗、安靜的環境中閉眼，采集至少6 min。

1.4 數據處理

采用系統自帶NirSpark 軟件對數據進行預處理和分析[8]。自動或手動剔除與試驗無關的時間段，以及使用常規偽跡去除無法修正的時間段；信號標準差閾值為6，峰閾值為0.5，采用三次樣條插值法矯正、去除運動偽跡；高通濾波頻率為0.01 Hz，濾去低頻漂移；低通濾波頻率為0.2 Hz，濾除高頻噪聲、心跳或呼吸等生理噪聲；差分路徑長度因子為6.0，根據修正的Beer-Lambert 定律，計算HbO、HbR 和HbT 相對濃度變化。

選擇NirSpark 軟件中Network 模塊，導入數據，選擇感興趣區域(region of interest,ROI)和分析時間段，通過計算各通道、腦區時間序列上HbO、HbR、HbT的Pearson 相關系數，得到ROI間的連接圖、連接矩陣圖，以及腦模二維通道間功能連接圖、三維功能連接圖。導出相關數據以描述靜息態功能連接特征。

1.5 統計學分析

采用NirSpark 軟件中Group Analysis 和Group Statistics 模塊進行統計分析。采用雙因素方差分析比較各組血紅蛋白類型(HbO、HbR、HbT)和連接類型(半球間、左半球內、右半球內)對功能連接的影響，以及不同血紅蛋白類型下組別(對照組、輕度組、中度組)和連接類型(半球間、左半球內、右半球內)對功能連接的影響。各連接通道間功能連接比較采用單因素方差分析。顯著性水平α=0.05。

2 結果

2.1 各組網絡特征

三組中，血紅白蛋類型對功能連接的主效應均顯著(P＜0.001)，連接類型對功能連接的主效應均不顯著(P＞0.05)，血紅白蛋類型與連接類型的交互效應均不顯著(P＞0.05)。見表2～表4。

表2 對照組雙因素方差分析結果

表3 輕度組雙因素方差分析結果

表4 中度組雙因素方差分析結果

2.2 基于HbR的組間比較

基于HbR，組別對功能連接的主效應顯著(P＜0.05)，連接類型對功能連接的主效應不顯著(P＞0.05)，組別與連接類型的交互效應不顯著(P＞0.05)。見表5。進一步行兩兩比較，與對照組比較，中度組半球間連接下降(P＜0.05)。見表6。

表5 基于HbR組別-連接類型雙因素方差分析結果

表6 基于HbR各組不同連接類型下的功能連接比較

分別比較對照組和中度組間15 個通道的功能連接，中度組LSMC-RMSC 的功能連接下降(P＜0.05)。見表7。

2.3 基于HbO的組間比較

基于HbO，組別對功能連接的主效應不顯著(P＞0.05)，連接類型對功能連接的主效應不顯著(P＞0.05)，組別與連接類型的交互效應不顯著(P＞0.05)。見表8。

表8 基于HbO組別-連接類型雙因素方差分析結果

2.4 基于HbT的組間比較

基于HbT，組別對功能連接的主效應不顯著(P＞0.05)，連接類型對功能連接的主效應不顯著(P＞0.05)，組別與連接類型的交互效應不顯著(P＞0.05)。見表9。

表9 基于HbT組別-連接類型雙因素方差分析結果

3 討論

本研究基于HbR 的分析顯示，中度PSCI患者半球間功能連接低于健康人；進一步分析顯示，中度PSCI患者LSMC-RMSC 的功能連接低于健康人。PSCI患者認知功能的下降可能與左右SMC 間協調功能下降有關。

既往研究提示[9-10]，腦區間有效連接水平降低可能是認知功能受損的一個生理標志；認知障礙與靜息狀態下PFC 功能連接下降有關[11]。輕度認知障礙患者右側額葉內和左右額葉間功能連接優于健康人[12]。靜息態功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)研究也表明，PSCI可能與頂葉、基底節的功能連接下降有關[13-15]。相比健康人，輕度認知障礙患者默認模式網絡中有效連接下降，涉及的腦區包括顳中回、海馬、梭狀回、楔前葉、后扣帶皮質等[16]。

本研究發現，健康人僅與中度PSCI患者在LSMC-RMSC 的功能連接存在顯著性差異。Golestani等[17]發現，腦卒中患者靜息態腦網絡半球間連接減少與運動缺陷相關。本研究同樣發現，腦卒中患者靜息態腦網絡半球間功能連接降低與認知功能相關，具體表現為LSMC-RMSC 之間的功能連接在中度PSCI患者中降低。PSCI患者大腦功能連接強度受病理損傷影響，頂葉之間協同作用減少，導致信息整合功能下降，從而導致認知功能下降。

默認模式網絡和額葉-頂葉網絡被認為是輕度認知障礙或阿爾茨海默病的易感區域[18-19]。默認模式網絡是指靜息狀態下仍持續進行某些功能活動的腦區所構成的網絡，與對情緒的加工、內省、情景記憶的提取等功能密切相關；額葉-頂葉網絡是大腦最抽象、最高級的部分，與復雜認知活動密切相關。這些區域的腦功能連接異常可能反映輕度認知障礙或阿爾茨海默病患者在促進大規模腦網絡信息整合方面的網絡功能失調。

本研究僅比較健康人和PSCI患者的靜息態腦網絡功能，沒有納入腦卒中后無認知障礙患者。但預試驗中，我們比較了無認知障礙的腦卒中患者和年齡、性別匹配的健康人，初步結果提示，兩者半球內和半球間的功能連接均無顯著性差異，但樣本量較小，今后可擴大樣本量進一步研究。fNIRS 的空間分辨率不如fMRI，且易受頭圍等因素的影響，未來可以結合使用fNIRS和fMRI進行研究。

綜上所述，中度PSCI患者LSMC-RSMC 間功能連接低于健康人，提示PSCI可能與雙側SMC 間的信息整合失調。這可為理解PSCI患者的病理生理學機制、輔助評估認知障礙嚴重程度，以及PSCI的干預提供參考。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。