10個(gè)問題，帶您了解免疫治療

王思雄

人體的免疫系統(tǒng)不是越強(qiáng)越好，如免疫系統(tǒng)過于強(qiáng)大，它可能會(huì)攻擊自身的器官組織，導(dǎo)致自身免疫性疾病的產(chǎn)生（如甲狀腺功能亢進(jìn)癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等）。因此人體有制約免疫系統(tǒng)的“剎車系統(tǒng)”：當(dāng)人體不需要免疫系統(tǒng)工作時(shí)，免疫系統(tǒng)將會(huì)被暫時(shí)性關(guān)閉，其中一個(gè)“關(guān)閉開關(guān)”是一種在免疫細(xì)胞表面上的蛋白質(zhì)，稱為程序性死亡配體1（PD-L1）。當(dāng)PD-L1與免疫細(xì)胞表面上的另一種蛋白質(zhì)PD-1結(jié)合，免疫細(xì)胞會(huì)被告知“停止攻擊”，從而避免免疫系統(tǒng)攻擊自身。

人體每時(shí)每刻都有新的細(xì)胞產(chǎn)生和老化細(xì)胞的死亡，有些細(xì)胞在基因突變及內(nèi)外環(huán)境的影響下，其生長(zhǎng)過程出現(xiàn)了失控，發(fā)生了癌變，免疫系統(tǒng)在正常情況下會(huì)清除這些癌變的細(xì)胞而不會(huì)進(jìn)一步發(fā)生癌癥。但癌細(xì)胞也很“狡猾”，它為了逃避免疫細(xì)胞的攻擊，會(huì)產(chǎn)生PD-L1蛋白質(zhì)與免疫細(xì)胞的PD-1蛋白質(zhì)結(jié)合，相當(dāng)于踩下了免疫系統(tǒng)的“剎車”，與癌細(xì)胞接觸的免疫細(xì)胞就被“蒙住雙眼”，從而放棄攻擊癌細(xì)胞，使得癌細(xì)胞存活下來繼續(xù)禍害人體。

因此科學(xué)家設(shè)想，阻止腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的PD-L1蛋白質(zhì)與免疫細(xì)胞的PD-1蛋白質(zhì)結(jié)合，就能讓免疫細(xì)胞“擦亮雙眼”，重新識(shí)別癌細(xì)胞，對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生殺滅作用。目前在臨床上廣泛使用的PD-1/PD-L1抗體就是通過阻止上述結(jié)合過程而發(fā)揮作用的（以下免疫治療均指PD-1/PD-L1單抗抑制劑治療）。

了解了原理之后，我們?cè)偻ㄟ^10個(gè)問題來深入認(rèn)識(shí)免疫治療。

1.哪些腫瘤患者適合免疫治療？

目前除了白血病等血液系統(tǒng)惡性腫瘤，幾乎所有的實(shí)體惡性腫瘤如肺癌、食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、肝癌等，都可以使用免疫治療。

以發(fā)病率和死亡率最高的肺癌為例，患者確診為中晚期肺癌（包括腺癌、鱗癌等），不適合手術(shù)治療，需要先進(jìn)行基因檢測(cè)。如果基因檢測(cè)無敏感突變，即不適合使用靶向藥物，就可考慮使用免疫治療。同時(shí)可以使用病理活檢標(biāo)本進(jìn)行PD-L1水平表達(dá)或腫瘤突變負(fù)荷（TMB）的檢測(cè)，如果PD-L1表達(dá)水平達(dá)到50%以上或TMB呈高表達(dá)，患者單獨(dú)使用PD-1/PD-L1抑制劑的效果可能較好。但一般情況下，PD-L1表達(dá)在50%以上的情況比較少，因此對(duì)于中晚期肺癌患者來說，PD-1/PD-L1抑制劑需要聯(lián)合化療效果更好。

2.適合靶向治療的腫瘤患者可以使用免疫治療嗎？

惡性腫瘤患者如果沒有明確的敏感突變靶點(diǎn)，但適合使用抗血管生成的靶向藥物，是可以使用免疫治療的。以原發(fā)性肝細(xì)胞癌為例，可以使用索拉非尼/侖伐替尼/貝伐珠單抗等抗血管生成的靶向藥物，也可以使用卡瑞利珠單抗/阿替利珠單抗等免疫治療藥物。

但惡性腫瘤如果有明確的敏感突變靶點(diǎn)，則適合靶向治療，而免疫治療可能效果欠佳。以非小細(xì)胞肺癌為例，研究顯示，基因敏感突變的非小細(xì)胞肺癌患者，其靶向治療效果往往較好，適合靶向治療，免疫治療的效果大多不佳。

因此，適合靶向藥物的肺癌患者不適合免疫治療，但這部分患者如果是多線治療（靶向治療、多種方案化療）后病情進(jìn)展的晚期肺癌患者，如沒有更好的治療方案，可以嘗試免疫治療。

3.使用免疫治療后病灶增大就是無效嗎？

如果腫瘤患者使用免疫治療一段時(shí)間出現(xiàn)病灶增大，但患者癥狀比治療前減輕，那么有可能是假性進(jìn)展，不能輕易放棄免疫治療，可繼續(xù)鞏固治療一段時(shí)間后復(fù)查。當(dāng)然，有少部分患者在免疫治療后短期內(nèi)病情迅速進(jìn)展，病情惡化，即稱為超進(jìn)展，這種情況下就是免疫治療效果不佳，需要更換治療方案。

4.免疫治療PD-1/PD-L1抑制劑種類繁多，如何選擇？

由于不同癌癥的腫瘤細(xì)胞均可以產(chǎn)生PD-L1蛋白質(zhì)來逃避免疫細(xì)胞的追殺，理論上PD-1/PD-L1抑制劑可以適用于多種癌癥。如國(guó)外的帕博利珠單抗等可以適用于肺癌、肝癌、胃癌、淋巴瘤、宮頸癌等10余種腫瘤，但價(jià)格較為昂貴。國(guó)產(chǎn)的多款PD-1/PD-L1抑制劑目前也已獲批，可用于肺癌、食管癌、肝癌、淋巴瘤、黑色素瘤等腫瘤，價(jià)格較為親民，并取得了良好的療效。因此，臨床上應(yīng)該根據(jù)患者的病理診斷、分期以及經(jīng)濟(jì)狀況，結(jié)合PD-1/PD-L1抑制劑的獲批適應(yīng)癥等情況，選擇適合的PD-1/PD-L1抑制劑。

5.免疫治療老年人能使用嗎？

一般來說，對(duì)于老年人，如果沒有嚴(yán)重的心肺等基礎(chǔ)疾病，能夠承受抗癌治療，是可以使用免疫治療的。而且，可以按照PD-1/PD-L1抑制劑的標(biāo)準(zhǔn)劑量進(jìn)行使用，一般情況下不需要調(diào)整劑量。

6.什么情況下使用免疫治療效果較好？

惡性腫瘤患者在初次診斷時(shí)，如腫瘤體積不大、轉(zhuǎn)移不廣泛的情況下，早期使用免疫治療聯(lián)合化療，效果較好；如果經(jīng)過了多種方案治療，病灶轉(zhuǎn)移較多，患者身體狀況不佳，這時(shí)候使用免疫治療則效果不佳。因此，在患者初次確診中晚期癌癥的時(shí)候，如果適合免疫治療且沒有禁忌癥，應(yīng)盡早使用免疫治療。

7.免疫治療的不良反應(yīng)有哪些，該如何處理？

一般情況下，免疫治療的副反應(yīng)是重新激活的免疫細(xì)胞在攻擊癌細(xì)胞的同時(shí)無差別攻擊自身器官、組織和細(xì)胞所導(dǎo)致的，其副反應(yīng)大部分較輕，大多數(shù)患者均能承受。常見的包括甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、淀粉酶脂肪酶升高、免疫性肺炎、免疫性皮炎等。如果無明顯癥狀，可以繼續(xù)免疫治療，密切觀察隨訪；如果癥狀較重，可能需要停止免疫治療，并使用激素治療。

8.哪些藥物可能會(huì)影響免疫治療效果？

有研究發(fā)現(xiàn)，在免疫治療前和免疫治療中，如果使用抗生素、激素、奧美拉唑等質(zhì)子泵抑制劑，可能會(huì)對(duì)免疫治療效果產(chǎn)生一定負(fù)面影響，但這些研究多數(shù)是回顧性的，可靠性需要進(jìn)一步驗(yàn)證。總體來說，在免疫治療過程中，這些藥物在非必要情況下應(yīng)避免和免疫治療藥物同時(shí)使用；若病情需要，這些藥物是臨床必需使用的，那么需要臨床醫(yī)師仔細(xì)判斷后，慎重決定。

9.使用免疫治療的同時(shí)可以口服中藥治療嗎？

一般來說，針對(duì)腫瘤治療，中藥有“攻”和“守”兩種策略，其中“攻”即抗腫瘤治療，但有出現(xiàn)肝腎功能負(fù)擔(dān)加重、導(dǎo)致肝腎功能損害等副反應(yīng)的可能；而“守”即在靶向藥物抗腫瘤治療出現(xiàn)副反應(yīng)的時(shí)候，給予中藥調(diào)理，改善患者癥狀。因此，患者在免疫治療的時(shí)候是可以適當(dāng)服用一些中藥調(diào)理的，但應(yīng)避免使用抗腫瘤作用較強(qiáng)的中藥，以免加重患者肝腎等器官負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致副反應(yīng)加重的情況出現(xiàn)。

10.免疫治療過程中飲食起居需要注意些什么？

腫瘤患者在免疫治療過程中，應(yīng)注意飲食均衡，可食用蛋白質(zhì)含量較高的食物，多食用新鮮蔬菜水果，避免食用過于辛辣的、不易消化的食物，作息規(guī)律，不宜熬夜及過度勞累，戒煙酒，適當(dāng)文化娛樂和體育鍛煉，保持良好心態(tài)。