機器人手術對早期宮頸癌淋巴脈管間隙浸潤影響的研究進展

摘 要 宮頸癌是我國最常見的女性生殖系統惡性腫瘤。對于宮頸早期浸潤癌，臨床病理因素不僅是提示預后的重要線索，也是術后補充治療的重要依據。淋巴脈管間隙浸潤被認為是宮頸癌復發的中危因素之一，有研究報道淋巴脈管間隙浸潤與淋巴結轉移和深層間質浸潤有關。目前對有淋巴脈管浸潤的早期宮頸癌的治療仍是以手術為主的綜合治療，術后根據相關危險因素制定患者的輔助治療方案。機器人手術在早期宮頸癌治療中廣泛應用，盡管有研究表明微創手術可能與宮頸癌預后不良有關，且可能增加淋巴脈管浸潤的發生率，但尚無研究表明機器人手術對淋巴脈管間隙浸潤有明確影響。

關鍵詞 機器人手術；宮頸癌；淋巴管間隙浸潤；脈管間隙浸潤；微創手術

中圖分類號 R608 R713.4 R737.33 文獻標識碼 A 文章編號 2096-7721（2022）04-0329-08

Research progress on the influence of robotic surgery on lymphovascular space invasion in early cervical cancer

ZHANG Hao， WANG Rong， CHEN Wanli， WU Jialin， XIAO Lin

（Department of Gynecology， the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400016， China）

Abstract Cervical cancer is the most common malignant tumor that occurs in female reproductive system in China. Clinicopathological factors for early cervical cancer are very important to prognosis and postoperative decision-making. Lymphovascular space invasion is considered as one of the moderate risk factors to recurrence of cervical cancer. It is reported that lymphovascular space invasion maybe caused by lymph node metastasis and deep stromal invasion. At present， the standard treatment of early cervical cancer with lymphatic-vascular invasion is a comprehensive treatment based on radical hysterectomy， and postoperative treatment plan is made for patients in consideration of adverse pathologic factors. Robotic surgery has been widely used in the treatment of early cervical cancer. However， some studies indicated that minimally invasive surgery might be associated with poor prognosis of cervical cancer， and minimally invasive surgery might increase the incidence of lymphovascular space invasion. In spite of that， there’s no evidence that significant influence of robotic surgery on lymphovascular space invasion exists.

Key words Robotic surgery; Cervical cancer; Lymphatic invasion; Vascular invasion; Minimally invasive surgery

宮頸癌是最常見的惡性腫瘤之一，也是我國最常見的女性生殖系統惡性腫瘤[1]。目前早期宮頸癌患者的治療是以手術為主的綜合治療，術后可根據相關危險因素制定患者的輔助治療方案[2]。淋巴結轉移、宮旁組織浸潤、切緣陽性被認為是宮頸癌不良預后的高危因素；淋巴脈管間隙浸潤（Lymphovascular space invasion，LVSI）、深層間質浸潤及腫瘤直徑大于4cm被認為是中危因素[2]。LVSI通常指在瘤體之外發現由扁平的內皮細胞圍繞成的間隙中有腫瘤細胞[3]。目前關于LVSI對預后的影響存在爭議，部分報道認為 LVSI是宮頸癌預后的獨立危險因素，另一部分則顯示LVSI與預后無關。目前對于早期宮頸癌LVSI陽性患者的輔助治療方案尚無統一意見。

隨著微創技術的發展，腹腔鏡手術早已廣泛應用于婦科腫瘤的診治。在對手術精度需求越來越高的情況下，機器人手術系統應運而生。自2005年起，達芬奇機器人外科手術系統開始應用于婦科領域。相比傳統腹腔鏡手術，機器人手術系統操作精細性及穩定性均大大提高，在盆腔操作中有顯著的優勢[4]。盡管如此，機器人手術及普通腹腔鏡手術在早期宮頸癌中的應用卻因子宮頸癌腹腔鏡手術（Laparoscopic approach to cervical cancer，LACC）試驗結果的發表引起了爭議。微創手術可能影響LVSI等術后病理結果，進而影響宮頸癌預后。本研究將從LVSI與其他病理因素的關系、LVSI對預后的影響、LVSI陽性宮頸癌患者的治療、機器人手術在宮頸癌中的應用及對LVSI的影響等方面入手，探討機器人手術與早期宮頸癌患者LVSI的關系。

1 淋巴脈管間隙浸潤與相關病理因素的關系

外陰癌、陰道癌、宮頸癌等許多婦科惡性腫瘤均可通過淋巴管轉移，局部轉移的第一步是淋巴管中出現腫瘤細胞。有研究表明，宮頸惡性腫瘤細胞可通過宮旁淋巴脈管、神經叢原發病灶向宮旁擴散，隨后癌細胞可通過淋巴通道轉移至局部淋巴結[5]。Wenzel H H B等[6]分析淋巴結轉移與組織學類型、浸潤深度、LVSI在浸潤深度≤5mm和寬度＞7mm的宮頸癌中的關系。該研究發現淋巴結轉移與LVSI陽性和組織學亞型有關，且在LVSI陽性的患者中，淋巴結轉移的發生率在不同的浸潤深度、組織學類型間無顯著差異。此外，多項研究均表明，在早期宮頸癌中淋巴脈管間隙浸潤與淋巴結轉移顯著相關[7-10]。由此可見，LVSI與淋巴結轉移之間關系密切。

深層間質浸潤也是宮頸癌預后不良的危險因素之一。目前，雖然在不同的研究中間質浸潤深度的評價標準尚不統一，但仍有許多研究表明宮頸間質浸潤深度與淋巴脈管浸潤相關。有研究將宮頸間質浸潤深度分為gt; 4mm和≤4mm，在浸潤深度gt; 4mm的患者中LVSI陽性率為66.7%，另一組LVSI陽性率為31.8%，兩組間差異有統計學意義（P=0.003）[9]。在另一項研究中，宮頸間質浸潤深度被分為≥2/3和lt;2/3，兩組患者間淋巴脈管浸潤發生率分別為53.5%和29.4%，差異有統計學意義（P=0.011）[11]。Yan W等[12]將ⅠB～ⅡA期宮頸癌患者的宮頸浸潤深度分為lt;50%和gt;50%，結果顯示LVSI與深間質浸潤顯著相關（P=0.009）。在一項納入3 298例宮頸癌患者的回顧性研究中，深層間質浸潤進一步被分為內全層浸潤（中1/3至全層）、全層浸潤（侵犯宮頸全層而宮頸-宮旁過渡區未受侵）和外全層浸潤（侵犯宮頸全層且宮頸-宮旁過渡區受侵），三組患者間淋巴脈管陽性比例有顯著差異[13]。此外，病理類型、分化程度等因素對淋巴脈管浸潤的影響尚存爭議。

2 淋巴脈管間隙浸潤對預后的影響

當腫瘤細胞脫離原發病灶，出現在小血管或淋巴管內時，可隨循環漂浮至其他部位，造成腫瘤播散。雖然LVSI被認為是早期宮頸癌不良預后的中危因素之一，但是目前關于淋巴脈管浸潤對宮頸癌復發轉移影響的研究仍十分有限。YANG L等[14]發現在小于35歲的宮頸癌患者中，LVSI陽性患者的無進展生存期顯著低于LVSI陰性患者，但多因素分析提示LVSI不是影響宮頸癌預后的獨立危險因素。丹麥一項回顧性研究收集了1 523例ⅠA1、ⅠA2和ⅠB1期（FIGO 2009）宮頸鱗癌及腺癌患者的病例資料進行分析，多因素分析顯示淋巴脈管浸潤、年齡gt;50歲和腫瘤分期是腫瘤復發的高危因素，淋巴脈管浸潤、全身多處復發及復發時有伴隨癥狀是死亡的高危因素[15]。一項針對我國吉林省ⅠB～ⅡA期宮頸癌患者的研究發現，LVSI不僅是影響患者無進展生存期的獨立危險因素，也是影響患者總體生存率的獨立危險因素[12]。但Weyl A等[16]分析839例ⅠA1、ⅠA2、ⅠB1、ⅠB2和ⅡA1期（FIGO 2018）宮頸鱗癌及腺癌患者的預后情況，發現LVSI陽性患者的總體生存率（89.8%）與無LVSI患者（91.5%）相似（P=0.39），且兩組患者間無病生存期也無顯著差異（P=0.27）。一項文獻綜述總結了25篇關于LVSI對宮頸癌預后影響的研究，但僅3篇報道認為LVSI是預后不良的獨立危險因素，在20篇研究中淋巴結轉移是獨立危險因素，在15篇研究中腫瘤體積為獨立危險因素[17]。影響宮頸癌預后的因素眾多，且關系錯綜復雜，許多患者同時存在2個及以上危險因素，且各個因素間可能相互作用，故在數據分析中難以實現完全消除其他因素的作用。有研究發現，當合并2個及以上危險因素時，患者的復發率可增加15%～20%[18]。

3 伴淋巴脈管間隙浸潤早期宮頸癌患者的治療

目前早期宮頸癌患者的治療是以手術為主的綜合治療，術后根據相關危險因素制定患者的輔助治療方案。對于沒有高危因素且不考慮保留生育功能的ⅠA1期宮頸癌患者，通常行筋膜外全子宮切除術即可。在Wenzel H H B等[6]對浸潤深度≤5mm、寬度gt; 7mm宮頸癌患者的研究中，LVSI陽性患者淋巴結轉移的發生率在不同的浸潤深度、組織學類型間無顯著差異，因此對于LVSI陽性患者，無論是鱗癌還是腺癌，術前評估腫瘤浸潤深度是否lt;3mm、淋巴結評估均至關重要。故LVSI陽性ⅠA1期宮頸癌患者的手術范圍通常需擴大，行次廣泛全子宮切除術，術中需同時行盆腔淋巴結清掃[2]。對于有中危因素的宮頸癌患者術后補充治療的方案及新輔助治療的作用，目前并沒有統一的意見。Sedlis A等[19]進行的一項關于宮頸癌ⅠB期患者術后補充放療及術后隨訪的隨機對照研究表明，對于宮頸癌患者中危人群，術后單獨放療與不補充放療或化療相比，放療可顯著降低患者術后復發率，但并不能提高患者的術后生存率。然而，該研究的后續隨訪發現，雖然術后輔助放療顯著降低了ⅠB期宮頸癌患者的復發風險，并延長了無進展生存期，但總生存期無顯著變化[20]。一項納入了9項研究的薈萃分析提示，對于有中危因素的早期宮頸癌患者，與放療相比，術后放化療可顯著提高無進展生存期和總體生存率。雖然放化療會增加Ⅲ/Ⅳ級血液毒性，但患者對放化療的接受度和耐受性均較好[21]。以上的研究均以術后放療為主要補充治療措施，即以消滅局部的腫瘤細胞為主。LVSI與腫瘤復發有密切關系，且遠處轉移是宮頸癌復發的一大重要途徑，這提示全身治療（即化療）的重要性，但目前關于術后單獨化療的研究報道十分有限，且目前暫無針對LVSI陽性患者術后補充治療方式的報道。

4 機器人手術在宮頸癌中的應用

自1992年腹腔鏡下廣泛全子宮切除術用于治療宮頸癌起，傳統腹腔鏡和機器人輔助腹腔鏡下全子宮切除術便作為早期宮頸癌的標準治療手段廣泛應用于臨床[22]。2005年美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準達芬奇機器人手術系統用于婦科手術，此后機器人手術便開始應用于包括宮頸癌根治術在內的子宮切除術、附件手術、子宮肌瘤切除術、其他婦科惡性腫瘤的分期和根治性手術等多個領域[23]。2008年，Fanning J等[24]報道了首個采用機器人手術系統治療早期宮頸癌的病例系列，研究中所有患者均手術成功，并發癥輕微，且所有患者均于術后第1d出院。此后有許多研究對比了機器人手術與開腹手術及腹腔鏡手術在宮頸癌中的應用。Shazly S A等[25]總結了機器人根治性子宮切除術與開腹手術治療早期宮頸癌的術中和術后短期療效的相關研究，發現機器人手術出血量顯著較少，住院時間更短，且術后發熱、輸血及傷口相關并發癥的發生率均較低，但兩種手術方式的手術時間、淋巴結切除個數，以及術中腸、膀胱、輸尿管損傷發生率相似。同時，該研究還總結了機器人手術與腹腔鏡手術在宮頸癌中的應用，但術中出血量、手術時間、術中臟器損傷、切除淋巴結個數、住院時間等均無統計學差異。有研究分析了機器人手術在高齡（65～74歲）及超高齡（≥75歲）婦科惡性腫瘤患者中的應用，兩組患者手術時間、出血量并無顯著差異，204例患者中僅3例患者術后需進入重癥監護室，中位住院時間為2d，提示機器人手術在老年患者中的適用性及安全性[26]。2018年一項納入了210例早期宮頸癌患者的病例對照研究中，機器人手術的中位手術時長較腹腔鏡手術更長（243min Vs 210min，P=0.008），但兩者術中及術后并發癥的發生率、三年無進展生存期及總體生存率均無顯著差異。該研究結果顯示，機器人手術耗時似乎更長，這可能與機器人手術患者中淋巴結切除更廣泛及術者的學習曲線有關[27]。

雖然機器人手術在宮頸癌中的適用性及可行性有目共睹，但機器人手術對早期宮頸癌預后的影響仍存在爭議。前期許多學者比較了機器人手術在內的微創手術與開腹手術對早期宮頸癌預后的影響，結果表明兩者的復發率與死亡率無顯著差異[28-33]。2018年，一項隨機、開放標記、非劣性的研究比較了早期宮頸癌患者微創（腹腔鏡下或機器人輔助腹腔鏡下）廣泛全子宮切除術和開腹廣泛全子宮切除術（LACC試驗），發現微創全子宮切除術的復發和死亡風險更高。與接受開腹手術的患者相比，接受微創手術患者的復發風險幾乎是前者的4倍，死亡風險是前者的6倍[34]。該研究結果與傳統認知截然相反，并引發了強烈的討論。許多回顧性研究相繼報道，接受微創手術的宮頸癌患者較開腹手術的復發率或死亡率更高[35-40]。2020年，一項納入15項研究9 499例患者的Meta分析提示，與開腹手術相比，接受微創手術患者的死亡風險增加了56%，且機器人手術在微創手術中的占比與復發或死亡風險間無顯著關聯[22]。雖然有假說指出，微創手術中腹腔壓力較高、頭低腳高位、舉宮器使用及術中子宮穿孔的發生增加了腫瘤細胞播散的風險，但目前宮頸癌中尚無相關證據支持此結論[41]。微創手術在不同地區、不同時間的普及程度和手術過程中施術者對操作的熟練性也可能影響患者預后，但這些因素在臨床試驗中往往難以準確評估，也難以同技術本身帶來的影響區分。與此同時，現有的研究結果并不能排除研究者的認知、發表偏倚及選擇偏倚的影響。也有學者認為，只要操作規范，惡性腫瘤的手術途徑帶來的影響是相對次要的[41]。

5 機器人手術對淋巴脈管間隙浸潤的影響

部分學者認為，在子宮內膜癌的微創手術中舉宮杯的使用可能會通過擠壓病灶使腫瘤細胞向淋巴管及血管被動擴散，導致腫瘤細胞出現在淋巴管及血管中，這一現象被稱為“假性脈管浸潤”，此可能增加腫瘤復發的風險[42-44]，有研究者將這一現象歸因于舉宮器的使用。有學者認為，舉宮器可以破壞腫瘤表面，導致腫瘤細胞或碎片在標本取出的過程中進入淋巴脈管腔[42] ；有假說認為，舉宮器可能破壞腫瘤病灶，并導致腫瘤細胞直接進入淋巴管及毛細血管管腔中[43]；也有假說認為，舉宮器的使用會導致宮腔壓力升高，從而使腫瘤細胞機械性地進入淋巴脈管腔[44]。但是，也有研究發現舉宮器的使用與LVSI的發生率間并無顯著關聯[45-46]。但以上假說均基于子宮內膜癌的研究結果，而宮頸癌中尚無相關描述。子宮體及子宮頸的解剖學和組織學結構不同可能造成這一差異。例如，子宮肌層由獨立的平滑肌束組成，血管腔靈活性更大，然而子宮頸是由致密的結締組織組成，這使得血管壁更堅硬，進而塌陷和擴張的空間更小，通過擠壓等物理因素造成腫瘤細胞出現在淋巴脈管中的可能性更小[47]。值得注意的是，在LACC試驗中微創組和開腹組間LVSI和宮旁浸潤發生率無顯著差異[34]。我國一項納入979例宮頸癌患者的回顧性研究中，腹腔鏡組和開腹手術組LVSI陽性率分別為48.41%和47.34%（P=0.771），腹腔鏡組中使用舉宮器和未使用舉宮器患者的LVSI發生率無顯著差異，分別為45.22%和48.35%（P=0.580）[48]。一項針對236例ⅠA2期、ⅠB1期和ⅠB2期宮頸癌患者的回顧性分析顯示，接受機器人輔助腹腔鏡手術與接受開腹手術的患者相比，機器人手術的病例出現病灶表面破壞和宮旁組織表面腫瘤細胞附著的發生率更高，但兩者在病灶大小、LVSI發生率、間質浸潤深度方面均無顯著差異[47]。我國一項回顧性研究對比分析了機器人輔助腹腔鏡手術與普通腹腔鏡手術在宮頸癌中的應用，結果顯示兩者間淋巴脈管陽性率無顯著差異[49]。因此，機器人手術對宮頸癌LVSI的影響還需更多、更深入的研究進行證實。

為了減小宮頸癌微創手術中舉宮器等因素造成LVSI、腫瘤播散的可能性，有研究者試圖在手術中采用新的技術。Kanao H等[50]在宮頸癌腹腔鏡手術中采用“不看不接觸技術”，即通過陰道套扎、避免使用舉宮器、最低程度地進行宮頸操作和標本裝袋取出這四項操作來避免腫瘤病灶被破壞、防止腫瘤播散，而該技術與開腹手術的手術結局、腫瘤學預后方面均無顯著差異，提示該技術在宮頸癌手術中的應用是可行的。我國有學者采用機器人手術系統免舉宮器和陰道封閉腫瘤手段進行手術，所有患者均順利完成。然而，免舉宮器聯合經陰道封閉腫瘤廣泛性子宮切除術與傳統腹腔鏡下宮頸癌根治術相比，在缺少舉宮器的指示和支撐后，術野暴露難度增加，并且手術者也需要適應新方法，因此手術時間可能相應延長。相比傳統腹腔鏡手術，機器人手術系統的三維立體成像作用、機械臂對人手震顫的過濾作用及7個自由度的操作范圍有助于其在深窄的空間內完成精細、復雜的操作。同時，機器人手術系統更加符合人體工程學，術者坐在舒適的手術椅上進行手術可減少長時間手術帶來的不適感，增強術者對長時間復雜手術的耐受性，從而增強手術的安全性[4，51]。由此可見，若需在宮頸癌微創手術中推廣新的技術手段，則機器人手術系統有著獨特的優勢。現有關于免舉宮、陰道套扎等技術在宮頸癌微創手術中應用的研究大多關注于手術安全性、可行性，但關于LVSI等病理因素影響的研究相對較少，且腫瘤學預后的隨訪時間相對較短，后期還需更加深入、大規模的研究進一步探索其在宮頸癌中的應用。

6 總結

宮頸癌是我國最常見的女性生殖系統惡性腫瘤，LVSI是宮頸癌復發的中危因素之一。多項研究均表明，LVSI是淋巴結轉移的獨立高危因素，可增加早期宮頸癌患者淋巴結轉移的概率。但目前淋巴脈管浸潤對于總體生存率及無瘤生存期的影響尚存爭議，需要下一步的研究進行證實。對于有淋巴脈管浸潤的早期宮頸癌患者，目前的治療手段仍是以手術為主的綜合治療。現有指南推薦對中危人群的宮頸癌患者補充術后放療，但有研究表明術后放療并不能顯著提高患者的總體生存率。與此同時，鮮有研究關注化療在宮頸癌治療中的作用。目前機器人手術在早期宮頸癌治療中的應用廣泛，盡管有研究表明微創手術可能與宮頸癌預后不良有關，但機器人手術對宮頸癌預后的影響尚存爭議。有學者報道子宮內膜癌微創手術中舉宮器的使用可能使腫瘤細胞進入血管，但機器人手術對宮頸癌LVSI的影響仍不明確，相關研究也十分有限。有學者嘗試將免舉宮、陰道套扎等技術應用于機器人手術在內的微創手術，但相關研究還相對有限。以上種種問題還需更多大樣本的隨機對照試驗進行解決。

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