沙庫巴曲纈沙坦治療射血分數保留心功能衰竭的效果分析

杜彥梅 衣欣

[摘要]目的分析沙庫巴曲纈沙坦治療射血分數保留心功能衰竭（HFpEF）患者的效果及安全性。方法前瞻性的選擇2016年1月至2019年10月北京市回民醫院心血管內科收治的93例HFpEF患者作為研究對象。應用隨機數字表法將患者分為對照組（47例）和觀察組（46例）。兩組入院后均給予常規治療，觀察組加用沙庫巴曲纈沙坦，對照組加用鹽酸貝那普利。比較治療前后兩組間的心臟超聲指標、血清氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、6 min 行走試驗（6MWT）、血壓、心率、NYHA 分級、藥物不良反應情況、隨訪期內的心血管不良事件。結果治療后，兩組的 NT-proBNP、6MWT、收縮壓、舒張壓、心率均改善，觀察組改善更明顯，差異有統計學意義（均 P <0.05）。出院3個月后隨訪，觀察組 NYHA 分級低于對照組，心血管不良事件總發生率低于對照組，差異有統計學意義（P <0.05）。兩組間藥物不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P >0.05）。結論對于HFpEF患者，在常規治療基礎上使用沙庫巴曲纈沙坦，能提升治療效果，改善心功能指標，減少患者出院后短期內的不良心血管事件。

[關鍵詞]沙庫巴曲纈沙坦;射血分數保留心功能衰竭;預后;心功能;鹽酸貝那普利

[中圖分類號] R541.6? [文獻標識碼] A?? [文章編號]2095-0616（2022）08-0142-05

Analysis on the efficacy of sacubitril/valsartan in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction

DU? Yanmei??? YI? Xin

Department of Cardiovascular Medicine， Huimin Hospital of Beijing， Beijing 100054， China

[Abstract] Objective To analyze the efficacy and safety of sacubitril/valsartan in the treatment of patients with heart failure with preserved ejection fraction （HFpEF）. Methods A total of 93 patients with HFpEF admitted to the Department of Cardiovascular Medicine of the Hui People Hospital of Beijing from January 2016 to October 2019 were prospectively selected as study subjects. These patients were divided into the control group （n=47） and the observation group （n=46） according to the random number table method. Both groups were given conventional treatment after admission， with the addition of sacubitril/valsartan in the observation group and benazepril hydrochloride in the control group. The cardiac ultrasound indices， serum amino-terminal pro- brain natriuretic peptide （NT-proBNP）， 6-min walking test （6MWT）， blood pressure， heart rate， New York Heart Association （NYHA） classification， adverse drug reactions before and after treatment， as well as adverse cardiovascular events during the follow-up period were compared between the two groups. Results After treatment， NT-proBNP， 6-min walking distance， systolic blood pressure， diastolic blood pressure， and heart rate improved in both groups， and those in the observation group were more significantly improved than those in the control group， with statistically significant differences （all P <0.05）. At the follow-up after 3 months of discharge， the NYHA classification of the observation group was lower than that of the control group， and the total incidence of adverse cardiovascular events in the observation group was lower than that in the control group， with statistically significant differences （P <0.05）. There was no statistically significant difference between the two groups in the incidence of adverse drug reactions （P >0.05）. Conclusion The administration of sacubitril/valsartan on the basis of conventional treatment can enhance the efficacy for patients with HFpEF and improve their cardiac function indices， and reduce the adverse cardiovascular events in the short term after they are discharged from the hospital.

[Key words] Sacubitril/valsartan; Heart failure with preserved ejection fraction; Prognosis; Cardiac function; Benazepril hydrochloride

心力衰竭是多種心臟疾病的終末期病變，其中以射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）最為多見，其在心力衰竭中占比最高，可達50%左右[1-2]。與射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）相比，此類心力衰竭同樣具有較高的危險度，致殘率與致死率等同于HFrEF，但癥狀控制難度更大[3]。目前對于HFpEF，尚缺乏具有明確針對性的藥物。沙庫巴曲纈沙坦是一種新型抗心力衰竭藥物，近些年發展速度較快，應用范圍逐漸廣泛，受到了世界各國的普遍認可。作為第一個血管緊張素Ⅱ受體和腦啡肽酶的雙重抑制劑，它可以發揮更全面的抗心力衰竭作用，一方面可以有效抑制 RASS 的激活，緩解臨床癥狀并改善患者預后;另一方面又可抑制腦啡肽酶活性，使利尿肽水平提升，增強緩激肽等若干血管活性肽的功效，同樣有利于緩解心力衰竭癥狀，使患者病情好轉，預后明顯改善[4-5]。研究表明該藥物對HFrEF有良好功效[6-7]，心力衰竭指南也給予推薦[8-9]，但是該種藥物對于HFpEF的功效，目前相關數據十分有限。本研究以HFpEF患者作為研究對象，比較沙庫巴曲纈沙坦和鹽酸貝那普利療效差異。

1資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月至2019年10月在北京市回民醫院（我院）心內科住院的HFpEF患者93例作為研究對象。依據隨機數字表法分為對照組（47例）及觀察組（46例）。其中男62例，女31例，平均年齡（65.32±8.75）歲。納入標準：①根據《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[9]明確診斷為HFpEF的患者，年齡>50歲，性別不限，具有典型的HFpEF臨床表現，入院時進行心功能評估，NYHA 分級為Ⅱ～Ⅳ級，心臟超聲檢查測定左心室射血分數>50%，血清氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平高于900 pg/ml;②意識清醒狀態下告知其本研究目的及相關事件，患者知情了解并簽署知情同意書。排除標準：①存在肝腎功能障礙者、有惡性腫瘤患者，預期壽命不足1年;②需接受心血管手術;③長期服用免疫抑制劑或激素、具有成癮性藥物服用史等;④處于妊娠期或哺乳期的婦女;⑤目前患有精神疾病者，存在智力障礙者，認知功能受損者，難以保證治療的依從性或無法正常交流;⑥具有研究中所使用藥物的禁忌證或有過敏史。本研究通過我院醫學倫理委員會審查并獲得許可。

1.2 方法

兩組患者被納入研究后，需要停用其他血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑36 h，后給予指南推薦的常規治療。兩組患者接受基礎治療，應用倍他樂克口服，25 mg，每日2次。對照組在此基礎上口服鹽酸貝那普利5mg/片，每日1次，每次2片。觀察組給予沙庫巴曲纈沙坦（Novartis

Singapore Pharmaceutical Manufacturing Private.Ltd，國藥準字 J20190001，50 mg/片），起始劑量50 mg，每日2次，口服。服藥2周后，劑量提升至100 mg，每日2次，口服。之后逐步將劑量提升至200 mg，每日2次，口服。兩組的治療療程均為3個月。

1.3 觀察指標

隨訪3個月，觀察患者治療前后相關指標：①心臟超聲指標[10]。左心室射血分數（LVEF）、左心室舒張末期內徑（LVEDD）。利用 DW-T6彩色多普勒超聲[大為醫療（江蘇）有限公司]進行超聲心動圖檢查，患者取左側臥位。由醫院同組超聲科醫師進行檢查;②血清 NT-proBNP水平[11]。采集外周靜脈血5 ml，高速離心（3500 r/min，半徑10 cm，15 min）后取血清，利用電化學發光雙抗體夾心法檢測;③6 min 行走試驗[12]（6 minute walking test，6MWT）。在地面（平直的走廊）劃出一段30 m 的距離，在此之間往返步行6 min（盡快行走），步履緩急由患者根據自己的體能決定，最后計算出步行距離;④血壓、心率;⑤心功能分級（NYHA）情況[9]（表1）;⑥治療過程中藥物的不良反應;⑦隨訪期內出現的心血管不良事件發生率。主要有急性心肌梗死、心源性猝死、心力衰竭再入院、死亡[13]。隨訪期間無失訪情況。

1.4 統計學處理

應用 SPSS 24.0統計學軟件處理數據，計量資料以均數±標準差（ x ± s）表示，采用 t 檢驗，計數資料以[n （%）]表示，采用χ2檢驗，頻數<5的計數資料采用校正χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗， P <0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（均 P >0.05）。見表2。

2.2 兩組患者治療后心臟超聲指標比較

兩組治療后心臟超聲指標（LVEF、LVEDD）比

2.3 兩組患者治療前后NT-proBNP、6MWT、血壓、心率比較

與對照組比較，觀察組指標（NT-proBNP、6MWT、血壓和心率）改善更加明顯（均 P <0.05）。見表4。

2.4 兩組患者出院后3個月的NYHA分級比較

出院后3個月，觀察組的 NYHA 分級低于對照組（ P <0.05）。見表5。

2.5 兩組患者治療過程中的藥物不良反應比較

兩組患者治療過程中的藥物不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P >0.05）。見表6。

2.6 兩組患者隨訪期內的心血管不良事件發生率比較

隨訪期內，觀察組的心血管不良事件總發生率低于對照組，差異有統計學意義（P <0.05）。見表7。

3討論

本研究采用前瞻性隨機分組的方式，針對沙庫巴曲纈沙坦的抗心力衰竭作用進行研究，所選對象為HFpEF患者人群，對藥物在治療中的實際救治效果展開分析。根據納入標準共選擇98例患者進行研究，平均65歲。筆者查閱了大量關于HFpEF的文獻，有報道認為女性患者多于男性，而本研究入選人群男女比例則與之相反，男性要略高于女性，之所以出現相悖的結果，考慮與本研究為單中心研究有關，病例數相對較少，必然會存在選擇偏倚，導致上述結果出現。

腦啡肽酶（NEP）是體內的重要酶，分布范圍較廣，與多種內源性活性肽的分解密切相關，可以影響利尿肽、緩激肽等在體內的水平，也可以影響血管緊張素的濃度[13]。沙庫巴曲對 NEP 的抑制作用源于活性代謝產物 LBQ657的功效，進而使鈉尿肽系統活性增強，腎素釋放明顯下降，降低醛固酮水平，促進血管舒張，從而使血液中的水和離子排出增多，達到利鈉、利尿的效果，減輕心臟前后負荷，也會使心肌纖維化過程受到抑制，延緩心肌肥厚。心臟的許多病理與改變和 RAAS 激活密切相關，它可以導致心肌纖維化，引起心肌細胞異常，加重炎癥反應，造成內皮功能障礙，引發一系列病理變化。纈沙坦屬于血管緊張素Ⅱ的抑制劑，可以有效作用于 RAAS，使其活性受到抑制，進而延緩逆轉上述過程。兩種藥物相輔相成，有效地結合在一起可產生聯動功效。在治療效果的各個維度（心臟超聲指標未發生明顯變化）比較中，觀察組在各指標的改善情況均優于單獨使用鹽酸貝那普利的對照組，由此可見觀察組的治療方案要優于鹽酸貝那普利類的單藥。研究結果認為沙庫巴曲纈沙坦的使用不能明顯改善心力衰竭患者的心臟結構或左心室射血分數，本研究中的患者均為射血分數保留的患者，可能在心室重構上并未達到必要的嚴重程度，并且也有部分 RAAS 抑制類藥物也出現相似的結果[14]，這可能是沙庫巴曲纈沙坦目前仍然屬于較新的藥物，各類研究所能納入的樣本量均較少。

本研究中為了對沙庫巴曲纈沙坦的效果進行充分的分析，隨訪罹患心力衰竭的患者在治療出院后的3個月內，易出現死亡或再次入院的事件，因此該時間段也被稱為心力衰竭易損期。有研究認為在該期間，心力衰竭患者病死率可達15%，而再入院率可達30%[15]。在有效的觀察時間內，觀察組與對照組相比，心血管不良事件總發生率明顯較低，6 min 步行試驗結果更好，改善情況較為明顯， NYHA 心功能分級評估結果顯示也較前顯著改善。

沙庫巴曲纈沙坦具有明確的抗心力衰竭作用，它可以影響利鈉肽，使氣活性明顯增強，改善心肌細胞鳥苷一磷酸生成情況，同時還具有其他多重作用，能夠產生利尿效果，促進鈉離子排出，同時又可擴張血管，并可以降低心肌纖維化程度，改善心肌舒張的能力。推測可能為藥物的持續使用產生抗心力衰竭作用的原因之一。兩組盡管均發生部分不良反應，但是總體上的用藥風險差別很小，沙庫巴曲纈沙坦作用雙系統起效的藥物，盡管將藥效有效提升，但并未改變用藥的安全性，這也成為兩種藥物成分可以組合在一起使用的合理原因。

對于HFpEF患者，堅持常規治療并同時應用沙庫巴曲纈沙坦，可以有效緩解患者癥狀，改善治療效果，促進性功能恢復，預防患者在出院后短期內的各項不良心血管事件，藥物的使用安全性良好。

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（收稿日期：2021-08-12）