超聲聯合血清VEGF、TSGF檢查對分化型甲狀腺癌的診斷價值及與臨床病理特征的相關性

王珊珊，戚建國，王洲，李健，任永鳳，殷延華

(亳州市人民醫院超聲科，安徽 亳州 236800)

甲狀腺癌是臨床常見的頭頸部惡性腫瘤，根據組織學特征可分為分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)和未分化型甲狀腺癌。流行病學研究[1-2]發現，約90%甲狀腺癌患者為DTC。與胰腺癌、膽管癌和肺癌等其他惡性腫瘤相比，甲狀腺癌的惡性程度較低，早期確診后行外科手術治療，可明顯改善患者預后[3]。超聲檢查是臨床診斷DTC的重要手段，具有較高的診斷準確率，且沒有輻射，但單純的超聲檢查僅依靠影像學進行判斷，無法對機體內環境進行評估，臨床仍存在一定的誤診及漏診率[4]。血管內皮生成因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一種促血管生成因子，可促進血管內皮細胞的遷移增生，加速新生毛細血管形成；腫瘤特異性生長因子(tumor specific growth factor，TSGF)對腫瘤血管增生及血管網形成起重要作用。研究[5-6]表明，二者參與了甲狀腺癌的發生發展，是評估腫瘤侵襲、轉移及患者預后的重要指標。本研究旨在探討超聲聯合血清VEGF、TSGF檢查對分化型甲狀腺癌(DTC)的診斷價值及與DTC臨床病理特征的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2021年8月亳州市人民醫院收治的151例DTC患者為研究組，63例甲狀腺結節患者為對照組。觀察組患者再依據腺癌類型分為甲狀腺乳頭狀癌組(PTC組，n=106)和甲狀腺濾泡狀癌組(FTC組，n=45)。本研究經院倫理委員會審核批準，患者知情同意。觀察組與對照組患者性別、年齡比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。納入標準：(1)臨床檢查符合甲狀腺結節、PTC和FTC的診斷標準[7]，臨床表現為結節增長迅速、腫塊質地堅硬，有甲狀腺癌家族史或個人頭頸部外放射史；存在典型超聲征象，PTC超聲表現為實性低回聲，邊緣模糊或有毛刺、成角，縱橫比>1，微鈣化等；FTC超聲表現為實性低回聲，也可呈現等回聲或高回聲，內部回聲多不均勻，可伴有鈣化等；組織病理學檢查顯示FTC可見包膜侵犯；(2)患者性別不限，年齡≥18歲；(3)均接受彩色多普勒超聲檢查，且臨床、影像學資料完整。排除標準：(1)合并其他惡性腫瘤患者；(2)合并嚴重感染性疾病、血液系統疾病或自身免疫疾病患者；(3)既往存在甲狀腺手術史患者。

表1 觀察組與對照組患者一般臨床資料比較

1.2 方法

1.2.1 超聲檢查 采用LOGIQ E9、邁瑞等彩色多普勒超聲儀對患者進行超聲檢測，探頭為高頻線陣探頭，探頭頻率為5～18 MHz。患者取仰臥位，充分暴露頸部，對雙側甲狀腺實施全方位、多切面掃查，觀察甲狀腺的病變特征，病灶邊界(清晰或不清晰)、病灶形態(規則或不規則、是否為垂直生長)、病灶內部結構(結節內實性成分和囊性成分的構成狀況)、病灶內部回聲(結節的實性成分的回聲水平)、鈣化(無鈣化、微小鈣化或粗大鈣化)、后方回聲特征(結節后方回聲水平的改變)、周圍組織浸潤(有無甲狀腺外侵犯)和血流(邊緣血管型與中央血管型的有無組合)等，并觀察甲狀腺周圍有無腫大淋巴結。

1.2.2 血清VEGF和TSGF檢測 取患者入院后次日清晨空腹肘靜脈血5 mL，3 500 rpm離心10 min，分離血清，低溫下保藏待測。采用酶聯免疫吸附法檢測患者血清VEGF和TSGF水平，使用儀器為酶標儀(Bio-RAD550型，美國Bio-RAD公司)及配套試劑盒，操作嚴格按說明書進行。

1.3 觀察指標

(1)觀察組與對照組患者超聲檢查表現；(2)觀察組與對照組的超聲檢查結果、血清VEGF及TSGF水平；(3)PTC組和FTC組超聲檢查結果、血清VEGF及TSGF水平；(4)血清VEGF和TSGF水平與DTC臨床病理特征的關系；(5)超聲聯合VEGF、TSGF檢測對DTC的診斷價值。超聲、血清指標(VEGF和/或TSGF)檢測結果均為陽性為聯合診斷陽性，其中VEGF≥21 pg/mL為陽性，TSGF≥72 μg/mL為陽性。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 觀察組與對照組患者超聲檢查表現

對照組患者超聲表現為結節形態規則，邊界清晰，結節內多呈等回聲或高回聲，少數表現為低回聲，內部無鈣化或粗大鈣化；PTC超聲表現為病灶形態不規則，邊界模糊，縱/橫>1，內部以低回聲為主，可見“砂礫狀”鈣化體，部分周邊見低回聲暈；FTC超聲表現為病灶形態規則，邊界較PTC光整，大多數縱/橫<1，內部回聲呈等回聲或低回聲，分布不均，內可見散在鈣化灶或粗大邊緣性鈣化，部分周邊見低回聲暈。見圖1。

2.2 觀察組與對照組患者超聲檢查結果、血清VEGF及TSGF水平比較

觀察組與對照組超聲檢查不同病灶邊界、形態、內部結構、回聲、鈣化、周圍組織浸潤與甲狀腺周圍淋巴結腫大患者的占比比較，差異有統計學意義(P<0.05)；不同血流患者占比差異無統計學(P>0.05)。觀察組患者血清VEGF、TSGF水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 觀察組與對照組患者超聲檢查結果、血清VEGF及TSGF水平比較

2.3 PTC組與FTC組患者超聲檢查結果、血清VEGF及TSGF水平比較

PTC組與FTC組超聲不同病灶邊界、形態、回聲、鈣化患者的占比比較，差異有統計學意義(P<0.05)；不同血流、甲狀腺周圍淋巴結腫大患者的占比差異無統計學意義(P>0.05)。PTC組患者血清VEGF、TSGF水平低于FTC組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 PTC組與FTC組患者超聲檢查結果、血清VEGF及TSGF水平比較

2.4 血清VEGF和TSGF水平與DTC臨床病理特征的關系

血清VEGF、TSGF水平與腫瘤的侵襲、轉移能力有關，且腫瘤越大、發生淋巴結轉移患者血清VEGF、TSGF水平越高(P<0.05)；血清VEGF、TSGF水平與患者性別、年齡和TNM分期無關(P>0.05)。見表4。

表4 血清VEGF和TSGF水平與DTC臨床病理特征的關系

2.5 超聲聯合血清VEGF、TSGF對DTC的診斷價值

超聲診斷DTC的準確率為83.44%，靈敏度為87.39%，特異度為72.50%，陽性預測值為89.81%，陰性預測值為67.44%；超聲聯合血清VEGF、TSGF診斷DTC的準確率為91.39%，靈敏度為94.74%，特異度為81.08%，陽性預測值為93.91%，陰性預測值為83.33%。聯合檢測的診斷結果與病理診斷的一致性高于超聲診斷(Kappa值=0.765、0.585，P<0.05)。見表5。

表5 超聲聯合血清VEGF、TSGF 對DTC的診斷價值

3 討論

目前，DTC的診斷方式主要為病理穿刺活檢，但其為有創操作，同時受取材部位的影響，存在一定的誤診率[8]。隨著影像學技術的發展，超聲檢查憑借其經濟、無創、操作簡單、敏感性高等特點，已成為DTC的首選檢查方法。值得注意的是，部分腫瘤超聲表現復雜，僅靠主觀判斷難以對腫瘤進行準確的鑒別。有學者[9]指出，在超聲診斷的基礎上增加其他實驗室指標檢測，有助于提高DTC的臨床檢出率。VEGF是一種高度特異性的促血管內皮細胞生長因子，具有促進血管內皮細胞增殖、遷移，增加血管通透性等作用，與多種癌癥的發生發展關系密切。TSGF與惡性腫瘤的血管形成有關，其水平異常變化，可反映組織腫瘤的進展情況[10]。而目前有關血清VEGF、TSGF在DTC早期診斷中的價值研究報道較少。

本研究超聲檢查結果顯示，觀察組與對照組不同病灶邊界、形態、內部結構、回聲、鈣化、周圍組織浸潤及甲狀腺周圍淋巴結腫大患者占比存在差異(P<0.05)；觀察組患者血清VEGF、TSGF水平高于對照組(P<0.05)，提示DTC患者存在血清VEGF、TSGF水平異常升高現象，與甲狀腺良性結節超聲征象存在明顯不同。彩色多普勒超聲分辨率較高，可從形態方面對甲狀腺病變進行診斷，吳華臣等[11]應用彩色多普勒超聲對DTC患者進行術前診斷，發現DTC患者的病灶形態不規則、病灶邊界欠清晰、多數存在沙粒樣鈣化塊，與良性甲狀腺結節的超聲征象有明顯不同。沙粒樣鈣化與結節聯系緊密當癌細胞快速分裂、增殖時，會使組織增生變性，形成鈣鹽沉積，在超聲診斷過程中較為清晰地顯示，本研究結果也證實這一結論。腫瘤的生長和轉移需要新生血管，VEGF可通過結合相應受體激活血管生成信號通路，調控血管內皮細胞增殖、血管結構分化與改建，使腫瘤細胞增殖、浸潤和轉移；TSGF可參與血管內皮細胞信號通路的功能級聯反應，加快腫瘤組織血管增生，促進血管網形成[12]。VEGF和TSGF的高表達為腫瘤血管新生提供了良好微環境，在促進腫瘤增殖分化的同時，能加速淋巴管的生成，最終導致腫瘤淋巴結轉移，致使腫瘤惡性發展。

根據組織學來源，DTC可分為PTC和FTC，其中PTC屬低度惡性腫瘤，是DTC中最常見的病理類型[13]。本研究結果顯示，PTC組與FTC組不同病灶邊界、形態、回聲、鈣化患者占比存在差異，與呂彥利等[14]的研究結果一致，提示超聲檢查可有效區別PTC和FTC。與PTC相比，FTC的惡性程度更高，新生血管數更多且呈雜亂非均勻性排列，在腫瘤增殖分化過程中更易形成微小鈣化塊；此外，FTC由分化程度不同的濾泡構成，分化良好的濾泡外部存在包膜，形態上更為規整，反映到超聲中更多地表現為邊界清晰、形態規則、回聲多樣化、不均質腫塊等[15]。PTC組患者血清VEGF、TSGF水平低于FTC組(P<0.05)，且二者水平與腫瘤的侵襲、轉移能力有關，腫瘤越大、發生淋巴結轉移，其血清VEGF、TSGF水平越高，進一步證實了血清VEGF、TSGF水平與DTC的進展及惡性程度關系密切。對超聲聯合血清學檢測診斷DTC的應用價值研究發現，超聲聯合血清VEGF、TSGF診斷DTC的準確率、靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值均高于超聲單獨診斷(P<0.05)。盡管超聲可通過病灶的形態規律、邊界情況及血流信號等對DTC作出診斷，但由于微小病灶、多源性結節缺乏特征性聲像圖，臨床極易發生誤診；此外，對于內部回聲呈混合性的囊實團塊病灶，超聲診斷準確率也較低。血清VEGF、TSGF檢測可量化評估DTC的發生發展，彌補了超聲檢查的不足，從而提高臨床診斷準確率。因此，臨床可在超聲檢測的基礎上通過測定血清VEGF、TSGF水平對DTC進行診斷，并對DTC的分型、臨床分期、淋巴結轉移等進行評估，進而為治療方案的調整提供參考依據。

綜上所述，DTC患者的超聲表現、血清VEGF、TSGF水平存在異常，血清VEGF、TSGF水平與DTC患者腫瘤的侵襲、轉移能力有關，超聲聯合血清VEGF、TSGF檢測可提高DTC診斷的準確性。