信迪利單抗致免疫相關性腸炎1例

成警花 李建 向蘭 馬超 蔣梅 徐靜

[摘要] 免疫檢查點抑制劑已成為惡性腫瘤的重要治療手段之一，其免疫相關性腸炎的發生率也隨之增加。本例為1 位78歲的 IA2期非小細胞肺腺癌的男性患者術后復發轉移，經靶向治療聯合化療后出現嚴重骨髓抑制，給予信迪利單抗聯合安羅替尼治療后患者出現腹瀉、腹痛、大便隱血等不適，腸鏡及病理活檢確診為急性腸炎。信迪利單抗誘發免疫性腸炎尚未見病例報道，為增強臨床醫師對信迪利單抗相關不良反應的認識以及處理，更加科學合理地將信迪利單抗運用于惡性腫瘤的治療中，特此報道。

[關鍵詞] PD-1抑制劑;免疫性腸炎;糖皮質激素;藥品不良反應

[中圖分類號] R730.5; R969??? [文獻標識碼] A??? [文章編號] 2095-0616（2022）06-0193-04

A case of sintilimab-induced immune-related enteritis

CHENG? Jinghua1LI? JianXIANG? LanMA? ChaoJIANG? MeiXU? Jing

1. Guizhou University of Traditional Chinese Medicine， Guizhou， Guiyang 550002， China;2. Department of Oncology， The Second Affiliated Hospital of Guizhou University of Traditional Chinese Medicine， Guizhou， Guiyang 550003， China

[Abstract] Immune checkpoint inhibitors have become one of the important treatment methods for malignant tumors， and the incidence of immune-related enteritis has increased accordingly. This case is a 78-year-old male patient with stage IA2 non-small cell lung adenocarcinoma who developed postoperative recurrence and metastasis. After targeted treatment combined with chemotherapy， he developed severe bone marrow suppression. After treatment with sintilimab combined with arotinib， the patient developed diarrhea， abdominal pain， occult blood in stool and other discomfort. Acute enteritis was diagnosed by enteroscopy and pathological biopsy. Considering that there was no case report of sintilimab-induced immune-related enteritis， this paper is intended to enhance clinicians’understanding and treatment of sintilimab related adverse reactions， which helps to apply sintilimab to the treatment of malignant tumors more scientifically and reasonably.

[Key words] PD-1 inhibitor; Immune-related enteritis; Glucocorticoid; Adverse drug reactions

近年來，免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors， ICIs）已成為惡性腫瘤的重要治療手段之一，其主要通過結合免疫檢查點，恢復并提高效應 T 淋巴細胞特異性識別和殺傷癌細胞的能力，從而增強機體抗腫瘤免疫應答系統的反應[1-2]。ICIs 在增強腫瘤特異性免疫反應的同時，也非特異性地激活免疫系統，導致免疫穩態被破壞，從而引起免疫相關不良反應（immune-related adverse effects，irAEs）[3-4]。查閱相關文獻[5-6]可知，近幾年免疫相關性結腸炎（immune-mediated colitis，IMC）的發生率逐年上升，既往已有 PD-1抑制劑致免疫性結腸炎的相關報道，但尚未見信迪利單抗致免疫性結腸炎的病例報道，本文介紹1 例非小細胞肺腺癌術后復發轉移的患者，經信迪利單抗聯合安羅替尼治療后出現免疫相關性腸炎的診療經過，以增強臨床醫師對信迪利單抗相關不良反應的認識以及處理能力。

1 病例資料

患者，何某某，男，78歲，2017年 12月于多家醫院行胸部增強 CT 提示：右肺上葉后段結節，考慮肺癌。排除手術禁忌證后2018年 1月 3日于貴州省腫瘤醫院行“右肺上葉切除+ 系統淋巴結清掃+ 肺修補術”，術后病理活檢回示：右上肺腺癌;基因檢測回示： K-RAS G13D 突變。術后診斷：右上肺腺癌根治術后 pT1bN0M0 IA2期。術后未行任何輔助治療，定期復查，期間僅間斷口服中藥治療。2020年 4—8 月多次復查頭顱增強 CT 提示：左側額葉新增轉移瘤并周圍水腫帶形成，病灶、水腫范圍逐漸増大。此后患者逐漸出現右側肢體無力、反應遲鈍、言語不利、記憶力減退等癥狀，2020年 9 月28日因上述癥狀加重，遂就診于貴州中醫藥大學第二附屬醫院，入院查胸部、全腹、盆腔增強 CT 提示：1.右肺上葉術后改變，未見明顯腫瘤復發征象;2.肝內多發囊腫及部分轉移灶形成可能;診斷為：右上肺腺癌根治術后 pT1bN0M0 IA2期進展（腦、肝轉移）。根據患者病情于2020年 10月 10 日起至2021年 3月 4日完成5 周期替莫唑胺、貝伐珠單抗聯合培美曲塞+ 順鉑方案化療，期間復查 CT 及血液腫瘤標志物，整體療效評價為 PR（根據 RECIST v1.1指南[7]），治療期間僅出現骨髓抑制，未出現明顯消化道癥狀，對癥處理后好轉。此后因患者出現嚴重骨髓抑制，且需繼續鞏固抗腫瘤治療，故于2021年 4月 1 日調整為信迪利單抗（信達生物制藥有限公司，國藥準字 S20180016，規格：100 mg/瓶）200 mg，ivgtt，st，聯合安羅替尼（正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20180002，12 mg/粒）12 mg， po，qd，連服14 d，維持治療。2021年 4月 25日行第二周期信迪利單抗聯合安羅替尼治療，服用安羅替尼第8 天，出現 2級腹瀉（根據 CSCO 免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南[8]，以下簡稱“CSCO 指南”），每日排4 ～6 次稀便，伴腹痛，無黏液血便，不伴發熱，患者自行停用安羅替尼，經蒙脫石散、雙歧桿菌三聯活菌腸溶膠囊等對癥治療后腹瀉緩解。于2021年 5月 18日行第三周期信迪利單抗聯合安羅替尼維持治療，服用安羅替尼第4 天，患者出現3 級腹瀉（根據 CSCO 指南[8]），每日排7～ 8次稀便，伴腹痛，大便隱血陽性，考慮與口服安羅替尼不耐受有關，予暫停安羅替尼。停用安羅替尼12 d 及對癥處理后，患者腹瀉情況未見明顯好轉，復查大便隱血仍提示陽性，遂建議患者繼續住院治療腹瀉等消化系統癥狀。

目前診斷：右上肺腺癌根治術后 pT1bN0M0 IA2期進展（腦、肝轉移）。既往史、個人史、家族史、婚育史無特殊。否認食物、藥物過敏史。查體：生命體征平穩，心肺無特殊，腹平軟，臍周壓痛，無反跳痛及肌緊張。輔助檢查：血常規、血生化無明顯異常。大便隱血：陽性。大便培養：未檢出致病菌。2021年 6月 3日腸鏡下見全大腸黏膜彌漫性充血水腫，未見糜爛、潰瘍、腫物，結論：全大腸彌漫性炎癥改變（左半結腸較重）。見圖1。2021年 6月 7日T.spot結果：陰性。2021年 6月 9日痰結核菌涂片抗酸染色：陰性。2021年 6月 9日病理活檢回示：（直腸）黏膜中度慢性炎癥細胞浸潤伴充血。見圖2。

排除感染性、結核性腸炎等可能性后，考慮免疫治療相關性腸炎，于 2021年 6月 10日給予患者注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（Pfizer Manufacturing? Belgium NV，進口藥品注冊證號 H20170197，規格：40 mg/瓶）40 mg，ivgtt，qd，同時予美沙拉秦緩釋顆粒（上海愛的發制藥有限公司，國藥準字 H20143164，規格：0.5 g/袋）500 mg， po，tid，注射用蘭索拉唑（成都百裕制藥股份有限公司，國藥準字 H20143293，規格：30 mg/支）30 mg，ivgtt，qd治療。連續靜脈使用激素治療14 d 后患者腹瀉癥狀明顯緩解，每日排2 ～4 次稀便，腹痛明顯緩解。6 月24日改為甲潑尼龍片（Pfizer Italia S.r.l.，進口藥品注冊證號 H20150245，規格：4 mg/片）40 mg， po，qd，并逐漸減量，此后患者腹瀉持續好轉，每日排 2～ 3次成形軟便，且可恢復正常飲食。7月 24日停藥。8月 30日患者開始繼續口服安羅替尼治療，每日排1 ～2 次成形軟便，無特殊不適。

2 討論

2.1? 不良反應相關性分析

本例患者在第三周期信迪利單抗聯合安羅替尼治療時出現3 級腹瀉，停用安羅替尼12 d 后行腸鏡檢查見全大腸黏膜彌漫性充血水腫，未見糜爛、潰瘍、腫物，結論：全大腸彌漫性炎癥改變（左半結腸較重）;病理活檢回示：（直腸）黏膜中度慢性炎癥細胞浸潤伴充血。根據血常規、大便培養、T.spot、痰結核菌涂片抗酸染色等結果可排除感染性、結核性腸炎等可能。查閱安羅替尼說明書及相關文獻，均未曾出現安羅替尼導致腸炎，且停用安羅替尼12 d 后腹瀉等癥狀未見明顯緩解，之后繼續使用安羅替尼亦未發生消化道不良反應，故可排除安羅替尼導致腸炎的可能性。

信迪利單抗注射液是國內信達生物制藥聯合禮來制藥共同研發的第一個中國抗 PD-1抑制劑，2018年 12月在我國上市[9]，聯合培美曲塞和鉑類化療用于晚期非鱗狀細胞非小細胞肺癌的治療[10]，本例患者為晚期非小細胞肺腺癌，符合適應證范圍內用藥。在前期臨床研究中[11-12]，信迪利單抗較為常見的irAEs中包括胃腸道毒性，本例患者腸鏡下表現為急性腸炎，且經糖皮質激素治療后胃腸道癥狀明顯改善，故考慮患者發生腸炎與信迪利單抗注射液密切相關。

2.2?? PD-1抑制劑致免疫相關性腸炎的發病機制

T 細胞表達的 PD-1受體與腫瘤細胞表達的 PD-L1和 PD-L2相互結合后， T 細胞活化增殖則受到抑制，并誘導其凋亡，使 T 細胞無法識別腫瘤細胞和發揮殺傷作用[13]。信迪利單抗則通過與 PD-1受體結合，能阻斷其與 PD-L1的相互作用，從而阻斷導致腫瘤免疫逃逸的 PD-1/PD-L1通路，重新激活效應 T 細胞的抗腫瘤活性[9，14]，但同時也可誘發自身免疫反應，從而產生胃腸道炎癥反應[15]。

2.3?? ICIs致免疫相關性腸炎的處理原則

根據目前國內外免疫治療相關毒性管理指南，均推薦對于1 級腹瀉的腸炎患者，可給予口服鹽酸洛哌丁胺止瀉以及補液、補充電解質等對癥治療，若超過3 d 癥狀無緩解可予口服激素治療[16-17]。對于2 級及以上胃腸道毒性患者，應暫停 ICIs 治療，立即完善腸鏡檢查，明確診斷后及時給予激素治療 [18]。若足量激素治療3 ～5 d 后癥狀無明顯改善，繼續應用激素治療的同時推薦聯合英夫利西單抗，對英夫利西單抗耐藥者，亦可考慮加用維多珠單抗治療[16，19]。為預防胃腸道毒性再次發作，糖皮質激素應在1 ～2 個月內甚至更長時間足量遞減。

對于2 ～3 級的免疫相關性腸炎患者，在癥狀消退至 0～ 1級時，可考慮重啟 ICIs 治療，重啟 ICIs 治療多推薦使用不同類別的 ICIs。對于4 級免疫相關性腸炎則應當永久停藥[1，4]。此外，美沙拉秦雖未作為推薦的治療藥物，但有研究提出美沙拉秦能明顯減輕腸炎癥狀，對于輕度的患者可以考慮使用 [19]。本例患者在經過糖皮質激素聯合美沙拉秦治療后明顯緩解，說明治療有效，6周后逐漸減停糖皮質激素，符合指南推薦的遞減原則。該患者最嚴重時出現3 級腹瀉，經治療后好轉，根據指南后續可考慮重啟 ICIs。

3 結語

綜上，隨著 ICIs 在惡性腫瘤治療中越來越普遍的應用，相應地免疫相關不良事件發生率也隨之增加。3～ 4級免疫相關性不良反應是中斷 ICIs 治療的常見原因，臨床應積極進行治療，同時避免過度使用抗生素。如考慮2 級及以上的胃腸道不良反應，應盡早啟動糖皮質激素治療，必要時可聯合美沙拉秦，以最大限度降低胃腸道毒性反應，但目前對于激素治療劑量及療程還需進一步探索。通過積累更多的 ICIs 使用經驗，增強臨床醫師對其不良反應的預防、診斷和治療的認識，從而更科學合理地運用 ICIs。

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（收稿日期：2021-10-13）