金水六君煎加減聯合西藥治療支氣管哮喘慢性持續期肺腎兩虛證30例

徐峰圣 ，吳潤華，楊 萍 ，廖 燃，王奕錦，陳 沁，4*

（1.福建中醫藥大學中西醫結合研究院，福建 福州 350122；2.福建中醫藥大學中西醫結合學院，福建 福州 350122；3.福建中醫藥大學附屬人民醫院，福建 福州 350004；4.福建中醫藥大學臨床技能教學中心，福建 福州 350122）

哮喘是以反復發作的喘息、氣急，伴或不伴胸悶或咳嗽等癥狀為主要表現，伴有氣道高反應性和可變氣流受限的慢性氣道過敏性炎性疾病。因該疾病過敏原復雜多樣，患者極難完全脫離變應原暴露，且依從性參差不齊，不同個體耐藥程度不均，往往導致病程反復遷延，病情控制不佳。支氣管哮喘屬中醫“哮病”范疇，中醫藥在控制患者哮喘發病、改善患者免疫功能方面有較好療效。為了提高支氣管哮喘整體控制水平，探究其潛在發病機制，本研究選取肺腎兩虛型2、3 級支氣管哮喘慢性持續期患者60例為研究對象，探討金水六君煎加減聯合西藥治療支氣管哮喘慢性持續期肺腎兩虛證的療效及對患者免疫功能的影響，現報告如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準 根據《支氣管防治指南（2016年版）》［1］診斷為2、3 級支氣管哮喘慢性持續期。

1.2 中醫辨證標準 根據《中醫內科病證診斷療效標準·哮病（修訂版）》［2］辨為肺腎兩虛證，癥見：氣短息促，動則為甚，腰膝酸軟，腦轉耳鳴，不耐勞累，或五心煩熱，顴紅，口干，舌質紅、少苔，脈細數；或畏寒肢冷，面色蒼白，舌苔淡白，舌質胖，脈沉細。

1.3 納入標準 ①年齡15～75 歲；②患者自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ①合并肺部惡性腫瘤、肺部感染性疾病、肺結核等其他呼吸系統疾病者；②合并肺部以外其他組織和器官惡性腫瘤或精神疾病者；③合并傳染性疾病，如乙型肝炎、COVID-19 型肺炎等；④孕婦及哺乳期婦女；⑤對本試驗藥物過敏者；⑥其他不適合本研究的患者。

1.5 一般資料 選取2020年3月—2021年3月在福建中醫藥大學附屬人民醫院呼吸科門診就診的2、3 級支氣管哮喘慢性持續期肺腎兩虛證患者60例，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組各30例。2組性別、年齡、病程、哮喘嚴重程度分級比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 2組一般資料比較（）

表1 2組一般資料比較（）

組別例數性別男女年齡/年病程/年哮喘嚴重程度分級2級3級對照組觀察組30 30 13 16 17 14 46.51±7.92 45.25±7.23 14.65±11.60 15.38±10.26 11 12 19 18

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 予布地奈德福莫特羅粉（信必可都保，AstraZeneca AB，產品批號：XKCM）吸入治療，4.5 μg/吸，1 吸/次，2次/d，療程8周。

2.1.2 觀察組 在對照組基礎上加用金水六君煎加減口服，藥物組成：當歸9 g，熟地黃15 g，法半夏12 g，陳皮 12 g，茯苓 12 g，黃芪 20 g，淫羊藿15 g。每日1 劑，首煎加水500 mL 取汁200 mL，次煎加水400 mL 取汁200 mL，兩次藥液混勻，早晚飯后各溫服200 mL。療程8周。

2.2 觀察指標

2.2.1 療效判定標準 參照《中醫內科病證診斷療效標準·哮病（修訂版）》［2］，計算中醫主癥＋次癥的積分，以積分下降程度判定。主癥：喘息，胸悶，氣短，動則加重，神疲，痰清涎，肢體欠溫，舌體胖大，舌質淡，舌齒痕。次癥：顏面浮腫，痰多，易感冒，畏風寒，乏力，頭昏，耳鳴，腰膝酸軟，小便頻數，夜尿頻多，下肢水腫，舌苔滑潤，舌苔薄，舌苔白，脈沉，脈緩。臨床控制：積分下降≥95%；顯效：積分下降≥70%且＜95%；有效：積分下降≥30%且＜70%；無效：積分下降＜30%。

2.2.2 哮喘控制水平測試 采用哮喘控制水平測試（ACT）問卷評分評估哮喘控制情況［3］。 該問卷共5 個問題，先記錄每個問題的評分，再將每一題的分數相加得出總分。總分20～25 分代表哮喘控制良好；16～19 分代表哮喘控制不佳；5～15 分代表哮喘控制很差。

2.2.3 肺通氣功能監測 采用美國Sensormedics 公司生產的肺功能儀（型號：Vmax 229）檢測第1 秒用力呼氣容積（FEV1）、最大呼氣峰流速（PEF）評定。

2.2.4 氣道炎癥水平測定 采用瑞典Aerocrine 公司生產的NIOX VE-RO 分析儀，參照美國胸科學會/歐洲呼吸學會（ATS/ERS）推薦的指南中發布的標準［4］，檢測呼出氣一氧化氮（FeNO）值來評定。正常參考值：兒童5～20 ppb，成人4～25 ppb。

2.2.5 調節性T 細胞（Tregs）數量及CD4+CD25+Foxp 3+Treg 比例測定 采集患者外周靜脈血，從全血中分離血單核細胞，細胞懸液加入抗人CD4-FITC，CD25-PE 單抗，避光染色，用染色緩沖液洗滌；再加固定、透膜劑，暗孵，加透膜緩沖液重懸，加入大鼠血清封閉；再加入PE 標記的抗人Foxp3 抗體，4℃暗孵洗滌，加染色緩沖液混重懸；采用美國BD 公司的FACS CantoⅡ型流式細胞儀進行檢測，結果分析采用Cellquest 軟件。在FSC-SSC 點圖上選定淋巴細胞群，然后分析該群細胞中的Treg 數量。以CD4+和SSC 設門，選擇CD4+細胞分析其中CD25+和Foxp3表達，并按CD25+表達程度的不同設門分析Foxp3細胞所占比例。

2.3 統計學方法 應用SPSS25.0 軟件進行數據分析。計量資料符合正態分布的以（）表示，采用t檢驗；計數資料用χ2檢驗。

3 結 果

3.1 2組療效比較 見表2。

表2 2組療效比較

3.2 2組治療前后ACT 評分比較 見表3。

表3 2組治療前后 ACT 評分比較（） 分

表3 2組治療前后 ACT 評分比較（） 分

注：與治療前比較，1）P＜0.05；與對照組比較，2）P＜0.05。

治療后18.62±3.831）20.95±3.911）2）組別對照組觀察組例數30 30治療前14.15±3.57 13.96±3.78

3.3 2組治療前后FEV1、PEF、FeNO 比較 見表4。

表4 2組治療前后 FEV1、PEF、FeNO 比較（）

表4 2組治療前后 FEV1、PEF、FeNO 比較（）

注：與治療前比較，1）P＜0.05；與對照組比較，2）P＜0.05。

FeNO/ppb 38.21±12.56 23.72±7.511）37.68±13.17 19.57±7.281）2）組別對照組例數30觀察組30時間治療前治療后治療前治療后FEV1/L 1.10±0.18 1.37±0.261）1.09±0.17 1.51±0.251）2）PEF/L 2.61±0.69 3.10±0.511）2.52±0.53 3.39±0.561）2）

3.4 2組治療前后Tregs 數量及CD4+CD25+Foxp3+Tregs 比例比較 見表5。

表5 2組治療前后CD4+CD25+Foxp3+ Tregs比例及 Tregs 數量比較（）

表5 2組治療前后CD4+CD25+Foxp3+ Tregs比例及 Tregs 數量比較（）

注：與治療前比較，1）P＜0.05；與對照組比較，2）P＜0.055。

組別例數對照組30觀察組Tregs/（KU/L）486.53±288.67 452.69±256.341）475.28±290.45 324.31±116.201）2）30時間治療前治療后治療前治療后CD4+CD25+Foxp3+Tregs/%4.79±0.95 5.23±1.481）4.83±0.99 6.25±1.521）2）

4 討 論

哮喘是由多種細胞及細胞組分介導的氣道炎性疾病，在我國14歲以上人群中整體發病率為1.24%，整體控制率為28.7%～44.9%，并且存在患病率上升的趨勢，哮喘發病危險因素包括吸煙、非母乳喂養、遺傳、變應性鼻炎等［5-7］。常規西醫治療藥物包括糖皮質激素、β2受體激動劑、白三烯調節劑等，以抗炎、解痙、抗過敏，但因哮喘無法得以根治，所以哮喘的治療目標是實現“哮喘的總體控制”［8］，即當前癥狀控制，同時降低再發作風險。

大多數哮喘患者的發病機制是一種氣管延伸到小氣道的氣道過敏性炎癥，該類型過敏性炎癥反應由輔助型T 淋巴細胞2（Th2）驅動，通過分泌IL-4、IL-5 及 IL-13 誘導一系列病理、生理性反應，如氣道嗜酸性炎癥、高血清免疫球蛋白E（IgE）水平和氣道高反應性（AHR）［9-10］。輔助性T 淋巴細胞分為1 型（Th1）和 2 型（Th2），Th2/Th1 細胞失衡理論被用來解釋哮喘氣道炎癥的發病機制，該理論認為Th1 細胞分化不足是導致Th2 細胞過度分化的主要原因，但隨著免疫學研究的深入，該理論暴露出明顯的局限性［11］。近年來，Tregs 的重要性越來越被研究者重視，Tregs 可以抑制自身抗原誘導的免疫應答，并可以調節外部抗原誘導的免疫應答，在維持外周免疫耐受中起著關鍵作用［12］。研究表明：Tregs 分化不足和功能缺陷是Th2 反應增強和哮喘的重要發病原因。有動物研究發現Treg 細胞通過分泌白細胞介素（IL-10）和轉化生長因子-β（TGF-β），抑制Th2 細胞，從而抑制過敏炎癥反應，而阻斷TGF-β 或 IL-10 則加重氣道炎癥和 AHR［13］。CD4+CD25+Foxp3+Tregs 是一種具有特異性表達的Tregs亞群，特異性表達了CD4+、CD25+及叉頭狀螺旋轉錄因子（Foxp3）［14］。動物研究表明：CD4+CD25+Foxp3+Tregs 在哮喘發展過程中發揮重要作用，藥物干預后在改善大鼠哮喘癥狀的同時，可顯著增加CD4+CD25+Foxp3+Tregs 數量并且促進 Foxp3 表達［15-16］，另一項相關研究也獲得相似結果［17］。因此，CD4+CD25+Foxp3+Tregs 數量及Foxp3 表達，可以反映支氣管患者免疫抑制水平。

支氣管哮喘屬中醫學“哮病”范疇，系痰伏于肺，復加外邪侵襲、飲食不當、情志刺激、體虛勞倦等誘因引動觸發，導致氣滯痰阻，肺氣宣降功能失常。慢性持續期肺腎兩虛證患者多屬本虛標實，因哮病久發，肺腎攝納失常，氣不歸原，痰飲伏肺，肺氣上逆致病情反復持續。金水六君煎出自《景岳全書》，用于治療“肺腎虛寒，水泛為痰，或年邁陰虛，氣血不足，外受風寒，咳嗽嘔惡，多痰喘急等癥”［18］。方中熟地黃補益先天之本，當歸補血活血，以助肺主氣、腎納氣之功；半夏燥濕化痰，陳皮理氣燥濕，茯苓健脾滲濕，可增強祛痰之功；再加入黃芪益肺補虛，淫羊藿溫腎壯陽。全方扶正與驅邪并行，燥濕化痰與補血養陰并舉，金水相生，共奏益肺補腎、化痰平喘之功效。

本研究結果顯示：金水六君煎加減聯合信必可都保治療慢性持續期支氣管哮喘患者肺腎兩虛證可提高療效，改善患者癥狀及肺功能，增加CD4+CD25+Foxp3+Tregs 數量，降低 FeNO 值。FeNO 是氣道T2 炎癥（Th2 細胞因子驅動的哮喘炎癥）重要的生物標志物之一［19］，該指標的降低，提示輔助性T淋巴細胞因子驅動的氣道炎癥及氣道高反應性得到緩解。因此，金水六君煎加減治療哮喘的作用機制可能是增加CD4+CD25+Foxp3+Tregs 數量，改善外周免疫反應，增加機體對過敏原的耐受性，抑制哮喘發展過程中的炎癥反應。故為有效達到哮喘的控制目標，應采用中西醫結合治療，優勢互補。