視網膜中央靜脈阻塞后發生新生血管性青光眼的危險因素和預測模型建立

郝 靜，陳志杰，劉 法，劉 江

0引言

視網膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)是繼糖尿病視網膜病變之后第二常見的視網膜血管疾病，可引起視網膜缺血和缺氧，導致黃斑水腫和新生血管形成[1]，與新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)發病存在密切關系，流行病學研究顯示與視網膜分支靜脈阻塞、半側視網膜靜脈阻塞比較，CRVO發生NVG的風險明顯增加[2]。NVG是一種潛在的致盲性繼發性青光眼，占所有青光眼的3.9%，以前房角和虹膜處發生新生血管介導的眼內壓增高為特征，目前NVG無特效治療方法，藥物治療和手術干預均難以治愈，最終可導致殘存視覺功能的喪失[3-4]。了解CRVO繼發NVG的危險因素，有助于早期識別NVG風險并采取干預措施，以延緩NVG進程，鑒于此，本研究通過探討CRVO后發生NVG的危險因素并建立預測模型，以幫助臨床醫師客觀評估NVG風險，為NVG預防提供理論依據。

1對象和方法

1.1對象選擇2016-02/2020-03我院眼科收治的483例527眼CRVO患者，納入標準：(1)眼底檢查、熒光素虹膜血管造影(iris fluorescein angiography，IFA)、熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)提示單側CRVO，符合CRVO診斷標準[5]；(2)單側CRVO。排除標準：(1)半側視網膜靜脈阻塞、視網膜分支靜脈阻塞；(2)就診前接受過任何形式的玻璃體內抗VEGF或皮質類固醇治療的患者；(3)就診時已出現虹膜新生血管形成或前房角新生血管形成；(4)角膜病，雙側CRVO。所有患者隨訪至2021-06，統計期間發生NVG情況，NVG診斷標準[6]：房角鏡、裂隙燈顯微鏡或IFA、FFA檢查提示出現虹膜或前房角新生血管，且眼內壓(intra-ocular pressure，IOP)升高>22mmHg。本研究已經通過了我院倫理委員會批準?；颊呔橥獠⒑炇鹜鈺?/p>

1.2方法

1.2.1研究方法收集患者年齡、性別、體質量指數、CRVO類型(缺血型、非缺血型)、青光眼病史、基礎疾病(高血壓、糖尿病史、高脂血癥)、糖尿病視網膜病變病史、首次就診時裸眼視力(uncorrected visual acuity，UCVA)、首次就診時IOP、首次就診時相對性瞳孔傳入缺陷(relative afferent pupillary defect，RAPD)、黃斑水腫、視網膜中央厚度、抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)治療，手術治療(全視網膜光凝術、睫狀體光凝術)。缺血型CRVO定義為FFA觀察到≥10個視盤面積的無灌注區域[7]。RAPD參考文獻[8]的方法測量，UCVA采用中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會標準對數視力表檢測，IOP采用Goldmann式眼壓計測量，視網膜神經纖維層厚度使用Spectralis-OCT檢查儀器測量。

1.2.2預測模型建立單因素分析初步篩選CRVO后發生NVG的危險因素，將相關因素納入多因素Logistic回歸模型。根據Logistic回歸模型中具有統計學意義變量的偏回歸系數賦予分值(偏回歸系數/最小回歸系數×2，四舍五入取整數值)，建立CRVO后發生NVG的預測模型。采用Hosmer-Lemeshow(H-L)檢驗模型預測的符合度，受試者工作特征曲線(receiver operator characteristics curve，ROC)評估模型預測的效能。

2結果

2.1CRVO后發生NVG的單因素分析CRVO患者483例527眼中失訪15例23眼，隨訪15～64(中位數35)mo，余468例504眼患者中70例86眼發生NVG(NVG組)，398例418眼未發生NVG(非NVG組)。兩組年齡分布比較差異具有統計學意義(P<0.05)，NVG組高血壓、缺血型CRVO比例、首次就診時RAPD、收縮壓、首次就診時IOP均高于非NVG組(P<0.01)，首次就診時UCVA差于非NVG組(P<0.01)，抗VEGF比例低于非NVG組(P<0.01)，兩組其它資料比較均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2CRVO后發生NVG的多因素Logistic回歸分析建立Logistic回歸模型，以本研究CRVO患者為樣本，以是否發生NVG為因變量，單因素分析(表1)中P<0.05的指標為自變量，為提高統計效率并使回歸結果清晰，連續數值的自變量按兩組總均值進行分段(分層)，轉化成兩分類變量，各變量賦值均盡可能咨詢專業統計人員，參考應變量危險方向進行賦值(表2)。采用逐步后退法進行自變量的選擇和剔除，設定α剔除=0.10，α入選=0.05。最終結果顯示缺血型CRVO、首次就診時IOP≥18mmHg、高血壓、首次就診時RAPD≥0.75logU、首次就診時UCVA>0.30(LogMAR)是CRVO后發生NVG的危險因素(P<0.01)，抗VEGF治療是CRVO后發生NVG的保護因素(P<0.01)，見表3。建立預測模型為Logit(P)=2.713+0.468×(高血壓)+0.715×(CRVO類型)+0.432×(首次就診時RAPD)+0.536×(首次就診時IOP)-0.385×(首次就診時UCVA)-0.369×(抗VEGF)，該預測模型預測CRVO后發生NVG的準確率(陽性預測率)81.4%(57/70)，預測CRVO后未發生NVG的準確率(陰性預測率)為89.4%(356/398)，總體預測準確率為88.2%(413/468)。

表1 CRVO后發生NVG的單因素分析

表2 變量賦值

表3 CRVO后發生NVG的多因素Logistic回歸方程

2.3預測模型評價H-L檢驗P=0.091，說明預測模型預測結果與實際結果無統計學意義，ROC分析結果顯示預測模型預測CRVO后發生NVG的曲線下面積為0.877，95%CI：0.830～0.924，靈敏度為84.3%(59/70)，特異度為88.9%(354/398)，P<0.01(圖1)，說明該模型具有較高的判別效能。根據Logistic回歸模型中回歸系數計算各危險因素預測評分，高血壓、CRVO類型、首次就診時RAPD、首次就診時IOP、首次就診時UCVA、抗VEGF 6個危險因素得分依次為3、4、2、3、2、2分，繪制預測評分模型ROC曲線圖，曲線下面積為0.844，95%CI：0.790～0.898，靈敏度為78.6%(55/70)，特異度為87.4%(348/398)，P<0.01(圖2)，其中當預測評分總分為5時約登指數最高，5分是預測評分模型的臨界值。

圖1 預測模型的ROC曲線。

圖2 預測評分模型的ROC曲線。

3討論

本研究CRVO繼發NVG的發生率為15.0%，Rong等[9]統計結果顯示急性CRVO發病后90d內NVG發病率為13%，Al-Bahlal等[10]指出NVG患者中26%由CRVO引起。NVG是一種繼發性、難治性、致盲性青光眼，其病因復雜，已知病因達40余種，其中糖尿病視網膜病變、CRVO以及眼缺血綜合征是最常見的致病因素[11]。NVG患者中超過95%病例由視網膜缺血引起，CRVO可引起視網膜缺血、黃斑水腫和繼發視力喪失，CRVO可誘導大量新生血管相關因子表達，促使眼底、虹膜、房角新生血管和血管纖維膜形成，血管纖維膜阻塞、牽拉房角引起虹膜與小梁網黏連，最終關閉房角，引起IOP升高，IOP升高可進一步加劇視網膜缺血和房角阻塞，加速病情進展，導致殘余視力喪失[12]。

本研究回歸分析結果顯示缺血型CRVO與CRVO繼發NVG最為密切，其次是首次就診時IOP、高血壓、RAPD、抗VEGF治療和首次就診時視力不佳。在本研究中NVG患者缺血型CRVO占比為44.2%，明顯高于非NVG患者的15.6%，Chan等[13]報道缺血型CRVO患者發病36mo的NVG累積發生率高于非缺血型CRVO患者(16.6%vs4.0%)。分析原因為缺血型CRVO可引起血-視網膜屏障破壞，增加靜水壓和滲透壓，引起液體積聚和黃斑水腫，血-視網膜屏障破壞還可導致VEGF合成增加并滲漏到玻璃體液中，促使新生血管形成，因此與非缺血型CRVO相比，缺血型CRVO可導致更嚴重的視力障礙。

在本研究中NVG組高血壓、首次就診時IOP高于非NVG組，IOP增高是NVG的主要特征，也是引起視力損傷的主要原因，持續高水平IOP可加重視網膜缺血程度和NVG進展。Chen等[14]指出不論是原發性開角型青光眼還是原發性閉角型青光眼，IOP控制不良(>20mmHg)與NVG的發生風險相關。高血壓與CRVO繼發NVG有關可能的解釋為長期高血壓可導致視網膜動脈和靜脈狹窄[15]，VEGF、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、內皮素-1(ET-1)水平增高，加重血管內皮功能紊亂和視網膜病變進程[16]，在視網膜缺血缺氧影響下更容易形成新生血管，繼而增加NVG發病風險。

RAPD是診斷不對稱視神經功能障礙的客觀、可靠和敏感指標，指的是在同側光刺激下瞳孔光反射受損，通常是由于同側視神經功能障礙引起，本研究回歸分析顯示RAPD首次就診時RAPD≥0.75logU可增加1.540倍繼發NVG的風險，臨床報道顯示IOP升高的青光眼患者RAPD較正常IOP青光眼患者高，提示RAPD與青光眼IOP增高有關[17]，孫劉琴等[18]報道指出缺血型CRVO患者RAPD高于非缺血型CRVO，說明RAPD與CRVO視網膜缺血程度亦存在密切關系。可見RAPD可反映CRVO繼發NVG患者視網膜缺血型損傷程度和IOP增高幅度，因此與NVG的發生密切相關。

視力不佳由原發性青光眼和CRVO所致視網膜損傷等綜合因素引起，視力水平越低，表明CRVO對視網膜損害越大，發生NVG的可能性也越大。抗VEGF治療可減輕黃斑水腫，抑制新生血管形成[19]，進而延緩NVG進展。Al-Bahlal等[10]發現就診時視力不佳是NVG發病的危險因素，接受抗VEGF治療可降低NVG發病率，支持本研究抗VEGF治療和首次就診時視力不佳與CRVO繼發NVG有關的結論。

本研究根據上述危險因素構建預測模型與實際結果擬合良好，經H-L檢驗和ROC分析證實模型預測效能良好，說明識別CRVO后NVG發生的危險因素有助于預測NVG發病風險，可為臨床預防和治療提供參考。

綜上，缺血型CRVO、首次就診時IOP≥18mmHg、高血壓、首次就診時RAPD≥0.75logU、首次就診時UCVA>0.30(LogMAR)是CRVO后發生NVG的危險因素，抗VEGF治療是CRVO后發生NVG的保護因素，臨床應高度重視具有高危因素患者的治療，采取積極地抗VEGF治療措施，以降低NVG的發生，預防視力喪失。本研究創新之處在于通過大樣本數據構建CRVO后繼發NVG的預測模型，為臨床NVG預防和治療提供了借鑒之處，不足之處在于病例選取僅限于一個醫院，存在選擇偏倚，降低結果可信度，尚需進一步采取多中心、前瞻性、隨機對照研究證實該結論的可靠性。