糖尿病性黃斑水腫危險因素研究進展

宿曉娟，黎曉冬 ，謝紅艷，李 燕，王鈞冬，葉河江

0引言

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是工作年齡人群視力喪失的主要原因之一[1]，影響著全球約1/15的糖尿病患者[2]。據國際糖尿病聯盟(International Diabetes Federation，IDF)報道，2019年全球糖尿病患病人數約為4.63億，到2045年將上升至7億[3]，平均每8s就有一人因糖尿病死亡[4]。中國是世界上糖尿病患者人數最多的國家，2017年中國糖尿病患病人數達1.298億，居全球首位，且呈逐年上升趨勢[5]。DME給社會及家庭帶來了沉重的經濟、衛生負擔，為了更好地預防和控制本病，有必要進一步闡明DME的發病危險因素。DME發病機制尚未完全闡明，它是一個具有多種影響因素的復雜病理過程。多數研究認為，DME是由于持續高血糖引起的氧化應激，以及炎性細胞因子和血管內皮生長因子(VEGF)的積累，破壞了血-視網膜屏障(BRB)[6-7]。DME可發生于糖尿病視網膜病變(DR)的任何階段，早期控制相關危險因素是降低其發病的重要手段。本文就已報道的DME危險因素做一綜述。

1高血糖

高血糖是DME明確而獨立的危險因素。高血糖的長期存在會誘導視網膜Müller細胞、神經節細胞和周細胞凋亡，毛細血管基底膜增厚，內皮增生，最終破壞BRB發生黃斑水腫[8]。糖化血紅蛋白(HbA1c)代表了近2～3mo的平均血漿葡萄糖水平，是血糖控制水平的重要標志物之一。高水平的HbA1c是DME的重要危險因素[9]。Hainsworth等[10]研究發現平均HbA1c是視網膜病變進展的最強風險因素(HR=1.8257，95%CI1.6840～1.9795，Z=14.5977，P<0.0001)。而良好的血糖控制(HbA1c<7%)能夠促進抗VEGF治療后黃斑水腫的消退[11]。長期高血糖狀態會增加DME的發生幾率，嚴格控制血糖可使糖尿病患者在其并發癥的防控方面長期獲益。

近年來，血糖變異性在反映血糖控制程度方面也越來越受關注。它不僅監測了日間、日內的血糖波動，也能反映長期血糖波動情況，即HbA1c的波動。臺灣一項前瞻性隊列研究發現空腹血糖的高變異性是2型糖尿病患者發生DME的獨立危險因素[12]。血糖波動引起的氧化應激能夠加重或損壞血管內皮細胞，導致視網膜微循環障礙。目前關于血糖變異性與DME關系的研究尚少，血糖波動可能參與DME的發生發展過程。

2糖尿病病程

糖尿病病程是DME公認的高危因素。糖尿病病程與DME的發生呈明顯正相關，病程越長，DME的患病率越高[9，13]。在糖尿病病程的前10a內，視網膜病變的患病率較低(12%)，病程30a則高達63%[14]。Acan等[15]研究顯示，糖尿病病程5a內的患者DME患病率為2.8%，病程10a的患者DME患病率增高至22%。糖尿病與DME兩者之間往往存在著共同的危險因素，對糖尿病患者的早期篩查和預先調控可能是減輕或減少DME發作的關鍵措施之一。

3高血壓

高血壓對DME的影響是顯著的[13，16]，其機制是高血壓會導致血流動力學的改變，上調視網膜血管內皮細胞中VEGF的表達，破壞BRB，最終導致血管滲漏及其通透性改變。Martín-Merino等[17]的一項病例對照研究發現高收縮壓患者發生DME的風險較非高收縮壓患者增加了1倍，但在高舒張壓的研究中沒有得出類似的結論。Yoon等[18]研究發現，降壓藥物的使用數量與末次就診時中央視網膜厚度的降低有顯著相關性，表明高血壓的治療有助于減輕DME，說明降壓是DME的保護性因素。由此可見，對血壓的有效調控亦可在一定程度上降低DME的發病風險，為DME進程中主要可預防性危險因素之一，加強對血壓的管理對于降低DME的發病率可能具有重要意義。

4血脂異常

高血糖常常引起血脂代謝異常。高血脂可能誘發動脈粥樣硬化斑塊的形成，進而致使視網膜缺血缺氧，甚至引起炎癥反應導致血管內皮功能障礙。研究表明，總膽固醇控制不佳和黃斑水腫的發生率具有強相關性(OR=5.5，95%CI1.4～27.4，P=0.037)[19]。王真艷等[20]研究發現血清總膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇的比值增高是DME發生及進展的重要危險因素，血清脂蛋白比值越高，發生DME的風險越大。Wong等[11]研究表明，血清總膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇的比值及載脂蛋白B與載脂蛋白A1比值的增高均與DME的發生呈明顯正相關，對血脂異常的積極診斷與治療可能是減少或減輕DME發生的手段之一。

同時，多項研究也發現降脂治療可以降低DME的發生率，這也從側面證實了高血脂是DME的危險因素。Chung等[21]對此進行了解釋，降脂藥物能夠減少脂質的滲漏、提高眼內脂質清除率，并具有一定的抗炎作用，從而降低DME的發生率。Kawasaki等[22]對69070例糖尿病患者的一項真實世界研究已經證實降脂藥物對DME具有保護作用，降脂治療能降低疾病的發生率。然而來自一項系統評價的證據顯示在隊列研究和病例對照研究中脂質水平與DME之間存在很強的相關性，但僅包括隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)研究的薈萃分析并不能證實這兩者具有密切聯系[23]。血脂與DME之間關聯的研究結果尚存在差異，要確定二者是否有必然聯系有待進一步進行多中心、大樣本量的研究證實。

5腎功能異常

腎功能異常主要表現為腎小球濾過率降低、蛋白尿和終末期腎臟疾病。蛋白尿的存在是DME的強烈危險因素，蛋白尿與DME的發生風險呈明顯正相關[24]。張繼祥等[25]研究也顯示腎功能受損患者發生DME的風險增加。Hsieh等[26]對2135例2型糖尿病患者進行了為期8a的前瞻性隊列研究，發現隨著尿白蛋白與肌酐比值的增加，DME的發病風險隨之增高。Rajalakshmi等[27]也同樣得出了上述結論。但也有研究認為腎功能異常與DME的發生并無直接關聯[28]。Temkar等[29]也證實腎小球濾過率估算值(estimated glomerular filtration rate，eGFR)作為標志物在預測DME的嚴重程度方面沒有優勢。腎功能異常是否與DME的發生有關尚無確切定論，需要研究進一步證實。但對于合并腎功能異常的糖尿病患者，建議定期接受眼科方面相關檢查，預防DME的發生發展。

6妊娠

妊娠是DME的危險因素。相較于DR，關于妊娠與DME關聯的研究較少，但妊娠患者發生DR與DME似乎有著相似的病理機制。與非妊娠糖尿病患者相比，妊娠糖尿病患者發生DME的風險顯著增加。有研究評估了于5個產前中心就診的孕前糖尿病患者在懷孕期間DR的進展情況，有25.9%的患者視網膜病變發生了惡化[30]，這對臨床工作具有重要的指導意義，應加強對糖尿病孕婦孕前評估及孕中檢查，盡早發現妊娠期眼部并發癥，及時治療，改善預后。

7細胞因子

VEGF的水平與DME的嚴重程度顯著相關，DME患者玻璃體液和房水中其濃度顯著升高[31]。在VEGF家族中，VEGF-A及其亞型在DME的發生中起主要作用。同時，氧化過程和炎癥反應導致生長因子和細胞因子的上調是BRB破裂和DME發展的原因，包括基質金屬蛋白酶(MMPs)、血管內皮生長因子A(VEGF-A)、白細胞介素(IL)-6、IL-8、血管生成素和腫瘤壞死因子(TNF)等[32]。此外，其他因素或細胞因子的病理變化也增加了DME的風險。血漿激肽釋放酶是血管滲漏和炎癥的介質，其介導的視網膜水腫不依賴于VEGF途徑，DME患者玻璃體內血漿激肽釋放酶約為非糖尿病患者的11倍[33]。DME是多種因子交互作用的結果，而這些因子的關聯強度如何有待進一步深入研究。

8遺傳

遺傳因素在DME的發生發展中也具有重要作用。迄今為止，報道的與DME相關的候選基因包括載脂蛋白E、一氧化氮合酶、超氧化物歧化酶2抗體、促紅細胞生成素、色素上皮衍生因子、VEGF等[34]，但多數研究樣本量小，有待更大規模的隊列研究進行考證。另外，Meng等[35]研究顯示TTC39C中的SNP rs9966620基因達到全基因組顯著性，認為該基因與視力下降的DME有關。另一項全基因組關聯研究也發現MALRD1附近的rs12267418和20號染色體上PCSK2內的rs16999051與DME相關[36]。目前，針對DME的遺傳因素研究仍是國內外學者研究的重點和難點，而這對DME的發病機制的闡述及新治療方案的突破可能具有重要意義。

9其他因素

其他與DME發展相關的危險因素，包括白內障手術史[37]、胰島素的使用[38]、睡眠呼吸暫停綜合征[39-42]、貧血[43]和眼部炎癥[44]。另有研究發現在女性2型糖尿病患者中，β-膠聯降解產物(β-crosslaps，β-CTx)水平也與DME顯著相關[45]。最近的一項研究還發現高血鈣[46]也能夠加重2型糖尿病患者發生黃斑水腫。

10小結

DME是糖尿病相關的主要嚴重眼部并發癥，隨著社會的發展，DME的危險因素也越來越多，了解這些因素在DME發生發展中的作用并采取針對性的應對措施，對于預防和控制DME的發生具有重要意義。對于存在黃斑水腫危險因素的糖尿病患者應及早進行眼底相關檢查。另外，DME的發生發展是一個復雜的過程，是否存在其他未知的危險因素及多種危險因素聯合作用有待于進一步研究。