原發性閉角型青光眼的發病機制研究新進展

胡 晗，王曉琴，聶 浩，李 潔

0引言

目前認為房角解剖結構異常是原發性閉角型青光眼(primary angle-closure glaucoma，PACG)發展的基本病理過程，不同原因導致的房角關閉，房水流出通道受阻，眼壓升高，導致視神經不可逆性損傷，進而失明。房角關閉可由多種原因引起，除了前房結構本身的特點(角膜小、前房淺、眼軸短)外，虹膜、晶狀體的形態及位置改變，睫狀體解剖結構的異常，以及葡萄膜的變化均可能對PACG的發生和發展起重要作用。近年研究發現PACG的發生與很多遺傳基因有關。在一項亞洲地區全基因組關聯研究(GWAS)中，確立了3個與PACG相關的基因位點，分別是PLEKHA7基因中的rs11024102、COL11A1基因中的rs3753841以及位于8號染色體長臂上的ST18基因與PCMTD1基因之間的rs1015213[1]。其中PLEKHA7作為Rac1和Cdc42信號通路直接相互作用的GAP(GTPase Activating Protein)可以影響細胞屏障的完整性，PLEKHA7水平降低引起的屏障缺陷是導致PACG的病因之一[2]。此外，心理生理因素也影響PACG的發展。在使用焦慮自評量表、抑郁自評量表、艾森克人格問卷和防御方式問卷時，發現PACG患者的焦慮和抑郁患病率明顯高于原發性開角型青光眼(primary open angle glaucoma，POAG)患者[3]。因此在治療PACG時應同時考慮患者的生理和心理因素。本文將重點探討PACG的發生機制，并從基因角度闡明PACG的早期診斷和治療，以及調整心理狀態對PACG預后的影響，從而達到提高患者視力水平的目標。

1解剖結構因素

除了常見的前房結構異常外，近年研究發現晶狀體、睫狀體以及脈絡膜的異常均與PACG的發病有關。

1.1PACG患者晶狀體形態及位置晶狀體的厚度、前表面曲率和晶狀體相對位置等在PACG發病機制中發揮重要作用。隨著年齡的增加，導致PACG房角關閉的晶狀體因素包括晶狀體的前表面曲率較大、較厚的晶狀體厚度和晶狀體相對位置靠前，在這些情況下更容易出現虹膜膨隆，造成房角關閉，從而引發瞳孔阻滯型青光眼[4-6]。采用眼前段光學相干斷層掃描評估原發性急性閉角型青光眼(acute primary angle-closure glaucoma，APACG)患者前房參數時發現，由于晶狀體曲率過高所致的青光眼急性發作占比最大，且與原發性房角關閉可疑狀態(primary angle-closure suspect，PACS)和原發性房角關閉(primary angle closure，PAC)患者相比，PACG患者的晶狀體曲率最大[7]。因此晶狀體曲率較大這一突出特征可能在APACG的發展過程中發揮作用[8]。通過回顧性分析38例晶狀體懸韌帶松弛或不全脫位的青光眼患者的臨床資料發現，晶狀體懸韌帶松弛使晶狀體位置發生變化，可能導致晶狀體-虹膜隔前移，引起虹膜膨隆、瞳孔阻滯、房角關閉等，最終出現眼壓升高、前房結構改變[9]。

1.2PACG患者睫狀體形態及位置隨著眼科影像技術的發展，近年研究發現睫狀體的解剖結構改變或位置異常可能與PACG急性發作有關。Marchini等[10]測量了PACG和正常眼的眼部參數，與正常眼相比，PACG眼虹膜-睫狀突距離和虹膜-小梁距離顯著縮短，即PACG眼睫狀體位置更靠前。此外，睫狀體厚度與PACG也有密切聯系。Wang等[11]和Li等[12]研究發現，與正常人進行對比，無論是急性發作眼還是對側眼的睫狀體厚度均比正常組薄，且急性發作眼睫狀體厚度最薄。然而Ku等[13]認為睫狀體較厚眼發生房角關閉的可能性更高。因此需要一項前瞻性縱向研究闡釋葡萄膜不同部位動態變化之間的因果聯系，從而更好地探索睫狀體厚度與PACG的關系。

1.3PACG患者葡萄膜的變化虹膜和脈絡膜體積變化的動態過程對其周圍結構的影響可能比解剖因素更為顯著[14]。虹膜動態變化是影響PACG發生的一個重要因素[15]，虹膜具有高密度的微血管和不尋常的血管分布模式，虹膜體積受虹膜微血管結構變化的影響[16-17]。瞳孔擴大，減小約1/2虹膜體積，且導致虹膜膨隆加重[18-20]；虹膜微血管的變化也會影響虹膜體積，這可能與脈絡膜血管的變化有關[21]。虹膜體積變化隨瞳孔生理性擴張而減小是房角關閉的潛在危險因素，動態虹膜體積變化可作為房角關閉的前瞻性檢測指標[14]。脈絡膜厚度及功能異常、脈絡膜滲漏在一定程度上會發生生理或病理性擴張，以響應動脈和靜脈壓力、血容量、膠體滲透壓和眼壓的瞬時變化。由于鞏膜和角膜相對堅硬，后房玻璃體所占體積大，不容易被壓縮，當晶狀體和虹膜向前移動，導致前房角閉合和眼壓急劇升高，會引起脈絡膜擴張變薄[22-23]。脈絡膜擴張使脈絡膜體積發生改變，產生的波動使虹膜-晶狀體隔膜平面的位置發生迅速變化[24-25]。虹膜體積縮小伴瞳孔擴張[14，26]和脈絡膜擴張[22]等因素已被指出在PACG的發病機制中發揮關鍵作用。

2遺傳因素

PACG是一種復雜的具有遺傳易感性的疾病，通過GWAS分析發現了一些與PACG相關的易感基因位點。這一系列分子機制研究從功能學的角度闡明了PACG臨床表現，解釋了遺傳因素與結構改變的相關性。

2.1PLEKHA7與PACG的眼流體動力學普列克底物蛋白同源結構蛋白7同源域(pleckstrin homology domain containing family A member 7，PLEKHA7)在上皮細胞緊密連接和黏附連接招募旁膠蛋白中起重要作用[27]，一起控制上皮細胞和內皮細胞旁的通透性，這對黏附連接的維持和穩定至關重要[28]。有研究表明在PACG相關結構(虹膜、睫狀體和脈絡膜)和血-水屏障結構(虹膜后上皮、非色素睫狀上皮、虹膜和睫狀體微血管)中均發現了PLEKHA7的特異性表達。考慮到PLEKHA7在維持調節細胞旁通透性的蛋白復合物中的作用，可能參與影響液體通過Schlemm管內壁的流動，推測其與房角閉合的病理生理學中異常流體動力學相關[29]。因此，PLEKHA7基因可能影響閉角型青光眼病理生理學中的流體動力學[1]。

2.2FERMT2和EPDR1與PACG的細胞黏附FERMT2編碼一種名為PLEKHC1(pleckstrin homology domain containing family C member 1)的蛋白質，是細胞外基質的一種成分，可能在細胞黏附中發揮作用[30]。EPDR1稱為室管膜相關蛋白-1，可以編碼跨膜蛋白。它與原鈣黏蛋白和室管膜類似，在細胞黏附中發揮重要作用。通過對FERMT2和EPDR1全基因組顯著關聯進行觀察，發現其可能通過影響細胞-細胞黏附過程在PACG的發病機制中發揮重要作用[31]。

2.3COL11A1與PACG的房角關閉COL11A1位于染色體1p21上，編碼Ⅺ型膠原蛋白兩條α鏈中的一條，Ⅺ型膠原蛋白是膠原家族的成員，是間質細胞外基質(ECM)的主要成分[32]。COL11A1可能通過影響膠原的結構和功能進而影響ECM，ECM被認為是引起眼壓升高和血-腦屏障流出阻力增加的重要因素，說明ECM中的COL11A1可能與房角關閉的病理過程有關[33]。此外，房水流出通路中的COL11A1基因在青光眼患者篩板中表達上調，進一步提示ECM基因的表達和調控參與青光眼的發病機制[34]。COL11A1編碼膠原蛋白，其產物表達異?？赡鼙憩F為小梁網狀細胞的改變和鞏膜基質異常，與PACG的房角關閉有密切聯系。

2.4PCMTD1-ST18和ABCC5與PACG的前房深度PCMTD1-ST18和ABCC5可能參與修飾前房深度的相關表達，前房深度是PACG解剖危險因素的定量特征，淺前房是PACG的危險因素之一，有報告指出PCMTD1和ST18之間的rs1015213是PACG易感位點，與前房深度較淺有關[35]。ABCC5的變異也影響前房深度并增加PACG發展的風險[36]。此外，ABCC5還被證明參與組織防御和細胞信號轉導機制，這個發現支持了前房深度修飾變異在介導PACG風險中的作用[37]。上述研究表明多個基因參與調節前房深度，是PACG發展的潛在風險。

2.5其他候選基因候選基因是根據某些直接或間接的線索選定的基因，一些單核苷酸多態性位點(single nucleotide polymorphisms，SNP)包括基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-9、肝細胞生成因子(hepatocyte growth factor，HGF)、熱休克蛋白70(heat shock protein70，HSP70)和內皮一氧化氮合酶(eNOS)也是PACG的基因生物標記。研究表明MMP-9具有重塑ECM的能力，它在調節小梁網流出方面發揮重要作用，MMP-9在小梁網中的表達缺失可能會改變細胞信號，從而影響房水流出和眼壓[38-39]。HGF可通過調節MMP和MMP抑制劑影響眼球的生長發育，HGF的SNP位點rs1253665和rs5745718與遠視相關[40]，rs5745718和rs17427817可能降低PACG的發病風險，對PACG起保護作用[41]。PACG急性發作時，高眼壓會刺激機體HSP70的表達，Chen等[42]在分析HSP70對APACG的臨床作用研究中發現，HSP70表達與中央前房深度和周圍前房深度呈正相關，與前房角度和眼壓呈負相關(P<0.001)。eNOS是一種壓力調節性基因，當機體處于缺氧或創傷條件下，eNOS會調控機體產生大量的一氧化氮(NO)。當眼壓升高壓迫視神經，可能引起組織缺血缺氧，導致NO水平增高，表明青光眼視神經病變可能與NO有關[43]，因此eNOS的表達異?？赡芡ㄟ^影響血液流動引起神經退行性病變。上述SNP在PACG發病機制中的貢獻仍有待證實。

3心理生理應激因素

關于PACG的致病機制仍有許多無法解釋的現象。臨床上PACG患者比一般人群更容易出現焦慮和抑郁，PACG發生誘因還包括應激反應和心理因素，這些因素促進了PACG的病程發展[44]。Ventura[45]假設心理應激可能通過不同途徑影響青光眼：(1)心理應激誘導交感腎上腺髓軸釋放兒茶酚胺，引起血管痙攣，損害視網膜神經節細胞軸突功能；(2)慢性應激引起下丘腦-垂體-腎上腺軸過度活動，系統性地提高組織內糖皮質激素水平，特別是小梁網，從而增加房水流出的阻力；(3)已知情緒壓力會增加炎癥和細胞因子，如腫瘤壞死因子-α，可能會損害視網膜神經節細胞。心理和生理應激還可能參與PACG的急性發作，應激是急性閉角型青光眼的一個重要病因，壓力在APACG中可能起到重要的累積作用，因為患者的情緒狀態會影響眼壓變化，降低眼壓可防止房角閉合[46]。對于PACG患者不能只關注眼睛而忽視身體的其他部分，其可通過心理影響、疾病本身的視覺影響等多種方式影響患者的生活質量。未來的研究應該綜合研究PACG的生物學、心理和社會方面之間復雜的相互作用，以更好地探索其病理生理學和治療方案。

4討論與小結

PACG的發生機制主要是房角結構異常，導致房角關閉、房水循環受阻。目前的治療主要是降低眼壓，對視力及視野的損傷無法挽回。多數患者就診時，視神經已受到嚴重損傷，視野缺損嚴重。近年青光眼相關基因通過GWAS被研究發現，并開始定義相關基因的生物學途徑和過程，這將可能成為新的基因治療目標。相關基因的發現也使得基于基因的測試能夠在不可逆失明發生之前識別出有危險的個體，對PACS或PAC能更早地診斷，并運用相應的藥物控制疾病的進展。目前研究從細胞分子層面，根據MYOC、OPTN和TBK1突變引起的分子和細胞事件，提出了一些早發性青光眼患者可能的治療靶點[47]，如D3R作為調節眼壓的潛在靶點，已經在動物實驗得到證實[48]。

PACG作為一種典型的身心疾病，其發展不光局限于眼球內，隨著磁共振成像技術的發展，整個腦功能和視覺通路被進一步認識，早期青光眼患者的功能性磁共振成像顯示外側膝狀核反應減弱[49]。此外，PACG還與情緒有關，改善PACG預后需要調整心理狀態，平衡交感-副交感神經活動等新的治療策略和創新藥物研究證明PACG在早期階段是可以預防的，PACG的管理將在不久的將來出現新的模式。