母親缺鐵性貧血與早產兒或低出生體重兒發生ROP的相關分析

龍雪嬌，陳垂婉，孫 娜，楊瑰艷，陳垂海

0引言

早產兒視網膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)是一種異常的血管增殖性疾病，為早產兒視力損害和失明的主要原因。隨著新生兒學的發展與進步，早產兒或者低出生體重兒的存活率增加，診斷ROP的病例數也隨之增加。據統計，世界上約有10萬名以上兒童患有ROP導致的失明[1]。我國ROP約占兒童致盲原因的6%～18%[2]。學者普遍認為，不同國家的ROP致盲率差異很大，這主要取決于它們的醫療發展水平、新生兒護理的可獲得性和新生兒結局，以及是否存在有效的篩查和治療方案。盡管許多圍產期因素，譬如早產、極低出生體質量、呼吸窘迫綜合征和長期吸氧治療已被認為是ROP發展的促進因素，但目前仍然無法控制早產兒或極低出生體重兒ROP的發生。近來有研究發現，缺鐵，無論有無貧血，在孕婦中都很常見，可大大增加產婦死亡的風險，并可對胎兒發育產生不利影響[3]。鑒此，本文旨在探討母親缺鐵性貧血與早產兒或低出生體重兒發生ROP的相關性，進而為本病的預防和控制其病變程度提供可能科學依據。現將研究結果報道如下。

1對象和方法

1.1對象病例對照研究。分析了2019-01/2021-07因首次(出生30d左右)ROP篩查就診于上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心三亞市婦女兒童醫院并且確診為ROP的317例早產兒或低出生體重兒及其母親的臨床資料。其中，早產兒268例(84.5%)，低出生體重兒49例(15.5%)。所有ROP患兒均為單胎分娩，排除患有先天性疾病或畸形或者無法散瞳行眼底檢查的早產兒或低出生體重兒。ROP的診斷及其分期標準參照ROP國際分期與分區[4]。本次研究對于雙眼同時發病且病變程度不一致的ROP患兒，按其病變程度最重眼進行分期且不重復統計例數。母親缺鐵性貧血診斷和分級標準參照《妊娠期鐵缺乏和缺鐵性貧血診治指南》[5]擬定：(1)血紅蛋白(hemoglobin，Hb)<120g/L，血清鐵蛋白(serum ferritin，SF)<20μg/L；(2)伴有心悸、頭暈、面色蒼白、疲勞等貧血癥狀表現。排除其他類型貧血以及其他因素(如維生素B12和葉酸缺乏等)同時符合(1)和(2)者即可診斷。其中，輕度貧血指Hb在正常下限到90g/L；中度貧血為60g/L≤Hb<90g/L；重度貧血是30g/L≤Hb<60g/L；極重度貧血即Hb<30g/L。本研究經上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心三亞市婦女兒童醫院倫理委員會批準，符合《赫爾辛基宣言》，并征得患兒監護人知情同意，且簽署知情同意書。

1.2方法眼底檢查方法：采用0.5%復方托吡卡胺滴眼液滴雙眼進行散瞳，每10min 1次，共滴3次。隨后，采用0.4%鹽酸奧布卡因滴眼液滴雙眼進行表面麻醉，每10min 1次，共滴3次。最后，使用Ret-Cam Ⅲ眼底篩查系統配合鞏膜壓迫器于暗室中進行檢查。先觀察右眼后再觀察左眼，并按照顳側、后極部、黃斑、視盤及鼻側的順序依次檢查，報告由2名具有多年早產兒眼底檢查經驗的眼科醫師完成。實驗室檢驗方法：采用全自動全血細胞分析儀(Sysmex XN-9000)檢測母親Hb、紅細胞壓積和平均紅細胞體積；采用全自動化學發光免疫分析儀(UniCel DxI800)檢測SF和血清鐵水平。

2結果

2.1母親缺鐵性貧血與ROP發病的關系在317例患有ROP的早產兒或低出生體重兒及其母親的病例對照研究中，共發現235例(74.1%，235/317)母親存在缺鐵性貧血，其余82例(25.9%，82/317)母親無鐵缺乏。其中，依據貧血分級：輕度貧血母親194例(82.6%，194/235)，其ROP患兒Ⅰ期119例和Ⅱ期75例；中度貧血母親39例(16.6%，39/235)，其ROP患兒Ⅱ期8例、Ⅲ期22例和Ⅳ期9例；重度貧血母親2例(0.9%，2/235)，其ROP患兒均為Ⅳ期；本次未發現Ⅴ期及閾值病變ROP患兒和極重度貧血母親。

2.2母親缺鐵性貧血與ROP分期的關系與缺鐵性貧血母親相比，鐵水平正常母親的早產兒或低出生體重兒更易發生Ⅰ期ROP(86.6%vs50.6%)，但是Ⅱ期ROP在缺鐵性貧血母親中表現更為突出(13.4%vs35.3%)，差異均有統計學意義(χ2=32.712、13.982，均P<0.05)；Ⅲ期和Ⅳ期早產兒或低出生體重兒ROP在血鐵值正常的母親中未觀察到，但在缺鐵性貧血母親中的發生率分別為9.4%和4.7%，差異均有統計學意義(χ2=8.249、3.976，均P<0.05)；Ⅴ期和閾值病變早產兒或低出生體重兒ROP在血鐵值正常或缺鐵性貧血的母親中均未觀察到，見表1。

表1 母親缺鐵性貧血與ROP分期的關系 例(%)

2.3兩組母親Hb及血值特征的比較與鐵水平正常母親相比，缺鐵性貧血母親Hb、紅細胞壓積、平均紅細胞體積、血清鐵及鐵蛋白水平顯著降低，差異均有統計學意義(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組母親Hb、紅細胞壓積、平均紅細胞體積、血清鐵及鐵蛋白水平的比較

2.4兩組母親平均孕齡和孕周及嬰兒出生體質量的比較與鐵水平正常母親相比，缺鐵性貧血母親平均孕齡高、孕周短及平均嬰兒出生體質量輕，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組母親平均孕齡、孕周及嬰兒出生體質量的比較

3討論

ROP最初由美國病理學家Terry于1942年提出并報道。其后，直至1984年才被正式任名為ROP。本病的成因很多，盡管有研究報道種族、多胎妊娠、甲狀腺功能亢進、妊娠期糖尿病、妊娠期藥物使用、呼吸暫停、腦室內出血、暴露于光照、敗血癥、機械通氣時間延長和多次輸血等是ROP的危險因素，但是這些因素在其疾病發展中的具體作用機制尚未完全明確[6-7]。除此之外，早產、低出生體質量以及吸氧是ROP目前公認的三大危險因素。Schaffer等[8]研究表明，出生胎齡每增加1wk，ROP發生率下降19%；出生體質量每增加100g，ROP發生率下降27%。對此結果，在后續大量相關研究[9-10]中也得到了證實。近來，有研究結果[11-12]發現，妊娠合并缺鐵性貧血可導致不良妊娠結局，臨床中需盡早診斷與治療，進而保證母嬰安全。但是，有關母親缺鐵性貧血與早產兒或低出生體重兒發生ROP的相關研究仍舊未見有報道。

缺鐵性貧血是貧血的主要類型，其患病率在不同地區存在顯著性差異，比如從歐洲的3%[13]到非洲的50%以上[14]。在我國，一項關于中國孕婦貧血和缺鐵性貧血患病率的全國性橫斷面調查結果表明，19.8%女性被診斷為貧血和13.9%被診斷為缺鐵性貧血[15]。而據Iqbal等[16]研究報道稱，貧血和缺鐵性貧血可導致母親及其后代的不良健康后果，包括早產、感染、胎兒缺氧、膜早破、胎兒生長受限、低出生體質量和胎兒死亡。除此之外，本次研究結果顯示在317例患有ROP的早產兒或低出生體重兒母親的病例對照研究中，74.1%母親存在缺鐵性貧血，并且貧血越重，其ROP患兒病情也越重。說明母親缺鐵性貧血在早產兒或低出生體重兒ROP的發病中起著重要作用，也提示我們鑒于目前我國全面二孩和鼓勵三胎的政策下，減少妊娠期間貧血和缺鐵性貧血已成為國家產前保健的優先事項。

眾所周知，目前全球范圍內ROP的發病率及其輕重程度存在較大差異。據ROP的國際分類法和ROP早期治療協作組的相關規定，ROP病變部位分為3個區，病變程度分為5期。除此之外，還提出幾種特殊病變，其中包括急性進展型后極部、閾值前病變以及閾值病變。據此，Blencowe等[17]報道了瑞典ROP的發病率約為24.1%，其中Ⅰ期和Ⅱ期(輕度)ROP占64.7%，而Ⅲ期及以上(重度)ROP占35.3%。周也群等[18]報道我國ROP發病率達15.2%，其中Ⅰ期和Ⅱ期(輕度)ROP高達92.3%，而Ⅲ期及以上(重度)ROP僅占7.7%，并且認為出生胎齡越小以及出生體質量越低的早產兒，ROP發生率越高和程度也越重。又如，王宗華等[19]研究519例早產兒發病情況中發現，出生體質量>1000～1500g早產兒中ROP檢出率占28.5%，其中Ⅰ期ROP占3.73%，Ⅱ期ROP占16.4%，Ⅲ期ROP占8.4%，有附加病變者占12.4%，需要治療的嚴重ROP占6.9%；而出生體質量≤1000g早產兒中ROP檢出率過半(52.8%)，其中Ⅰ期ROP占27.8%，Ⅱ期ROP占22.2%，Ⅲ期ROP占2.8%，有附加病變者占36.8%，需要治療的嚴重ROP占19.4%。再如，蘇艷蘭等[20]研究表明，當吸氧濃度≤29%時，其ROP發生率占總ROP患兒的15.4%；當吸氧濃度在30%～39%時，其ROP發生率占32.0%；當吸氧濃度≥40%時，其ROP發生率占58.3%，且低吸氧濃度的患兒發生Ⅲ～Ⅳ期病變的概率明顯低于高濃度吸氧患兒。除此之外，本次研究結果首次顯示與缺鐵性貧血母親相比，鐵水平正常母親的早產兒或低出生體重兒更易發生Ⅰ期ROP(86.6%vs50.6%)，但是Ⅱ期ROP在缺鐵性貧血母親中表現更為突出(13.4%vs35.3%)；盡管Ⅲ期和Ⅳ期早產兒或低出生體重兒ROP在血鐵值正常的母親中未觀察到，但在缺鐵性貧血母親中的發生率分別為9.4%和4.7%。說明母親缺鐵性貧血是除了胎齡、出生體質量、吸氧濃度等之外導致早產兒或低出生體重兒發生ROP并影響其預后的因素。

鐵是人體必需的微量元素，參與人體細胞色素氧化酶、肌紅蛋白、血紅蛋白等合成，對人體生理功能起著重要的作用。貧血是妊娠期較常見的合并癥，其中缺鐵性貧血是妊娠期貧血中最常見的類型，約占妊娠期貧血的95%，并指出妊娠期鐵的需要量增加是孕婦缺鐵的主要原因[21]。另外，隨著孕婦體內血容量增加，血液被稀釋，加上胎兒也在逐漸發育，結果極容易引發缺鐵性貧血。這與石丹等[22]研究結果相吻合。再者，孕婦妊娠后由于妊娠反應、機體孕激素、雌激素等均增加，加上胃腸蠕動功能減弱導致的胃酸分泌量減少，最終導致孕婦對鐵的吸收受影響，極易引發缺鐵性貧血。對于其造成的不良妊娠結局，除了上已述及的感染、膜早破、胎兒生長受限、胎兒缺氧、早產、低出生體質量和胎兒死亡等外，本項研究發現與鐵水平正常母親相比，缺鐵性貧血母親Hb、紅細胞壓積、平均紅細胞體積、血清鐵及鐵蛋白水平顯著降低，差異均有統計學意義(P<0.05)，且其血清鐵含量高低與早產兒或低出生體重兒發生ROP的輕重程度相關。除此之外，本項研究還發現與鐵水平正常母親相比，缺鐵性貧血母親平均孕齡高、孕周短及平均嬰兒出生體質量輕，差異均有統計學意義(P<0.05)，且其亦與早產兒或低出生體重兒發生ROP的輕重程度存在關聯。說明關于孕婦鐵缺乏乃至缺鐵性貧血的現狀及其所帶來的危害已不容忽視。

目前，乳酸亞鐵、硫酸亞鐵、富馬酸亞鐵、枸櫞酸鐵銨、右旋糖酐鐵等是臨床上較為常用的鐵劑。Pena-Rosas等[23]研究認為，孕婦產前每日補鐵可有效降低低出生體重兒出生的風險，并預防孕婦鐵缺乏和缺鐵性貧血。針對妊娠期貧血可能引發的嚴重母嬰并發癥，在謝幸[24]主編的第8版《婦產科學》教材中明確提出妊娠4mo后開始每日口服硫酸亞鐵0.3g。另外，Casteels等[25]研究證實，ROP開始于妊娠28～34wk，并且與分娩時的胎齡無關。但是，需要注意的是游離鐵的增加可能催化芬頓反應，這種反應從超氧化物和過氧化氫中產生自由基羥基，能夠損害視網膜[26]。由此可見，過量的外源性鐵可能會導致早產兒或低出生體重兒的氧化損傷，導致或加劇ROP等情況。盡管本項研究未將妊娠期缺鐵性貧血孕婦納入研究，也未能觀察其孕周或治療后體內鐵離子水平與分娩結局(是否發生ROP)是否存在相關性。但針對此，我國首個妊娠期鐵缺乏及缺鐵性貧血診治指南于2014年出版，指南中則建議定期監測血常規、Hb、血清鐵和鐵蛋白等，必要時進行補充[27]。

綜上所述，母親缺鐵性貧血與早產兒或低出生體重兒ROP的發生發展存在一定關聯，母親貧血越重，其ROP分期可能越重。因此，孕婦在懷孕期間定期監測、補充鐵可有效預防和降低ROP的風險。這與我國首個妊娠期鐵缺乏及缺鐵性貧血診治指南中的建議吻合[27]。