健脾養(yǎng)陰法治療氣陰兩虛型干燥綜合征臨床療效及安全性Meta分析*

周 娜 黃傳兵 陳君潔 陶艷紅 王 澤

干燥綜合征(Sjogren’s syndrome)是以口干、眼干為主癥的風濕性疾病。近年來，中醫(yī)藥廣泛參與干燥綜合征的治療，效果顯著，其中以從脾論治干燥綜合征[1]成為特色治療方向。現代研究表明[2]，脾臟作為免疫器官，脾臟功能受損與免疫功能低下相關，從脾論治可以有效增強機體的免疫能力。近年來不乏有健脾養(yǎng)陰法論治干燥綜合征氣陰兩虛型的隨機對照試驗，卻尚未出現系統(tǒng)研究和評價[3]。本文從納入15篇文獻進行嚴苛的質量評估和分析，從健脾養(yǎng)陰法治療氣陰虧虛型干燥綜合征患者的安全有效性做出系統(tǒng)總結，為干燥綜合征臨床用藥和治療方案的選擇提供新的指導思路。

1 資料與方法

1.1 研究目標以安徽中醫(yī)學院電子圖書館為技術支持，選取2010年1月—2020年10月國內外發(fā)表的有關運用健脾養(yǎng)陰的中藥飲片或制劑結合西藥治療干燥綜合征隨機對照試驗的文獻。

1.2 納入標準①文獻類型：臨床研究、隨機對照試驗；②研究對象：符合國內外干燥綜合征診斷標準的干燥綜合征患者；③干預措施：試驗組接受健脾養(yǎng)陰法治療或在對照組基礎上聯(lián)合運用具有健脾養(yǎng)陰作用的中藥或中成藥，而對照組僅設西藥治療；④結局指標：臨床表現(Clinical manifestation)、實驗室指標(Laboratory index)、臨床癥狀評分(Clinical symptom score)、總有效率(Total effective rate)、藥物不良反應發(fā)生率(Incidence of adverse drug reactions)；⑤文獻語種限為中、英文。

1.3 排除標準①類似或相同的文獻；②病例報告、動物研究實驗、會議摘要；③數據不全面，聯(lián)系作者無果或無法計算結果的研究。

1.4 方法

1.4.1 文獻檢索計算機檢索中國學術期刊(CNKI)全文數據庫(https://www.cnki.net/)、中國生物醫(yī)學文獻數據庫(http://www.sinomed.ac.cn/)、維普(http://lib.cqvip.com/)及萬方科技期刊全文數據庫(https://g.wanfangdata.com.cn/index.html)、PubMed(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/)、Cochrane library(https://www.cochranelibrary.com)、Web of science (http://webofknowledge.com)中有關健脾養(yǎng)陰法治療氣陰兩虛型干燥綜合征的 RCT，截至 2020 年10月。檢索詞包括“健脾養(yǎng)陰”“氣陰兩虛”“隨機對照試驗”“干燥綜合征”“干燥癥”“Strengthen the spleen and nourish the Yin”“deficiency of both vital energy and yin ”“Randomized controlled trials (RCT)”“Sjogren’s syndrome(SS)”。

1.4.2 文獻篩選由2名研究者通過初篩、復篩、核查方式獨立選擇納入最終的文獻。如有不同意見，則直接剔除該文獻。

1.4.3 文獻提取主要包括：①納入研究的基本信息；②研究對象的質量評價；③結局指標等重要信息。

1.4.4 統(tǒng)計學方法采用Review Manager 5.4統(tǒng)計分析。統(tǒng)計變量為連續(xù)型數值變量則用均數差(MD)及95%可信區(qū)間(CI)為效應指標，分類變量運用相關風險(RR)及95%CI為效應指標。對納入文獻的數據進行異質性檢驗，各數據間未見明顯異質性時(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應模型分析；有明顯異質性時 (P<0.1，I2>50%)，則采用隨機效應模型分析并進行亞組和敏感性分析來解釋所得的結果，最后可得到結局指標的森林圖結果、合并MD值、合并RR值以及95%CI。

2 結果

2.1 文獻概況檢索結果及質量評價結果數據庫檢索獲得相關文獻共284篇，逐層篩查后最終納入文獻[4-18]，均為中文文獻(外文文獻缺少健脾養(yǎng)陰法)。在15篇RCT中，共歸納1007例氣陰兩虛型干燥綜合征患者(試驗組512例，對照組495例)。總結文獻采用的隨機對照方法，6篇[4-9]運用隨機數字表法，1篇[13]運用分層隨機法，6篇[10-15]未提及具體方法，僅出現隨機字樣；其余[16-18]均缺乏分配隱藏或盲法的具體描述。文獻篩選流程見圖1，文獻基本資料情況見表1，文獻質量評價見圖2。

圖2 納入文獻風險偏倚圖

表1 納入文獻的基本資料

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 偏倚結果使用 Stata 12.0 軟件對以總有效率、不良反應發(fā)生率的研究進行Egger’s test，結果均P>0.05，表明不存在發(fā)表偏倚。見圖3、圖4。

圖3 總有效率偏倚分析

圖4 不良反應發(fā)生率偏倚分析

2.3 分析結果

2.3.1 總有效率15篇文獻[4-18]均記錄總有效率，共有1007例氣陰兩虛型干燥綜合征患者。異質性檢驗P>0.1，I2=10%，表示納入的文獻同質，按規(guī)定的統(tǒng)計學處理，結果顯示，相比較對照組，試驗組總有效率更高，差異具有統(tǒng)計學意義[RR=3.90，95%CI(2.75，5.52)，P<0.00001]。見圖5。

圖5 總有效率Meta分析

2.3.2 不良反應發(fā)生率9篇文獻[4，7-14]記錄了不良反應發(fā)生率，共656例干燥綜合征患者。異質性檢驗P>0.1，I2=25%，表明納入的研究同質，按規(guī)定的統(tǒng)計學處理，結果顯示，在不良反應發(fā)生率上2組間差異沒有統(tǒng)計學意義[RR=0.47, 95%CI(0.26，0.86)，P=0.01]。見圖6。

圖6 不良反應發(fā)生率Meta分析

2.3.3 納入指標結合臨床實際情況，將納入的指標分為：臨床典型癥狀(口干、眼干、關節(jié)疼痛)、血清學指標(ESR、CRP、RF、IgG、IgA、IgM)、干燥綜合征患者報告指數 (Sjogren’s syndrome reported index，ESSPRI)評分或干燥綜合征疾病活動度 (European league against rheumatism SS disease activity index，ESSDAI)評分、腺體分泌功能(淚腺、唾液腺)比較，各項納入指標具體的P值、I2、MD值及95%CI、具體文獻納入指標見表2。

表2 納入指標Meta分析比較

3 討論

中醫(yī)認為干燥綜合征屬于痹證中的“燥痹”，臨床上多以氣陰兩虛型多見。中醫(yī)指出脾主運化，調節(jié)全身水液代謝。脾氣運化有度，津液化生有源，臟腑形體官竅得以潤澤；反之，則津液乏源，臟腑失濡，形體失潤，官竅失養(yǎng)，久則干澀，重則枯槁。《黃帝內經》云：“燥升則干”，此病素有官竅、關節(jié)、臟腑陰津匱乏干燥的表現；《黃帝內經》提出：“脾氣通于口”“脾為涎”“口唇者，脾之官也”。脾開竅于口，脾在液為涎，涎出于口；脾陰不足，則見口唇干、舌燥。脾統(tǒng)血，脾氣固攝血行脈中，血液循環(huán)四布，具有濡養(yǎng)作用。若脾氣虛，血失統(tǒng)攝，溢于脈外，日久則耗氣傷血，濡養(yǎng)失司。由此可見，燥痹的發(fā)病與脾的功能密不可分[19]。路志正教授認為干燥癥主以陰液虧虛，治以益氣養(yǎng)陰為治燥大法[20]；國醫(yī)大師盧芳教授認為本病的病機為濕邪中阻脾胃，脾胃失職，燥證泛生，治療上注重健脾氣、滋脾陰[21]。由于健脾養(yǎng)陰法論治氣陰兩虛型干燥綜合征的臨床研究缺乏系統(tǒng)的評價及分析，故筆者對此進行系統(tǒng)的定量合成分析。

本篇Meta分析，總納15項隨機對照試驗，分析結果表明在臨床表現、血清學指標評價、總有效率上，健脾養(yǎng)陰法治療氣陰兩虛型干燥綜合征差異均有統(tǒng)計學意義。由于ESSPRI評分、ESSDAI評分、外分泌腺功能納入文獻數量不足，需大量數據支持其有效性，故差異不具備統(tǒng)計學意義。其中異質性檢驗發(fā)現除血清IgA、血清IgM 2項血清學指標，其余納入觀察指標存在高異質性，具體異質性見表2，仔細篩查納入文獻隨機對照試驗，發(fā)現干預措施不完全相同，2組納入數據數量不均等可成為異質性的來源，故均對其進行亞組分析和敏感性分析(逐篇剔除法)，結果顯示以上指標試驗組均優(yōu)于對照組，且結果較穩(wěn)定。另通過定量方法檢驗發(fā)表偏倚，結果Egger’s test表明均P>0.05，提示納入文獻不存在發(fā)表偏倚。

在藥物不良反應發(fā)生率方面，2組相比較而言，運用健脾養(yǎng)陰法的中藥試驗組不良反應發(fā)生率較低，差異無統(tǒng)計學意義，表明健脾養(yǎng)陰法論治氣陰兩虛型干燥綜合征不會增加不良反應率，安全性較優(yōu)。

從健脾養(yǎng)陰立論辨證，治療干燥綜合征取得良好的臨床療效，但觀察仍停留于臨床療效和簡單血清學表面。現代研究表明，干燥綜合征的發(fā)病機制與免疫失衡有關。因此統(tǒng)計分析應進一步聚焦細胞因子、信號通路等，進一步通過大量、可靠的RCT研究加以了解中醫(yī)藥治療干燥綜合征的作用機制，為臨床用藥提供更加精確指導和理論支持。