巖黃連的化學成分及生物活性研究進展

張 曉，李保宏，張永康，梁紅寶, ，姚景春，劉 忠，秦國飛*，張貴民, *

巖黃連的化學成分及生物活性研究進展

張 曉1，李保宏1，張永康1，梁紅寶1, 2, 3，姚景春2, 3，劉 忠2，秦國飛2, 3*，張貴民1, 2, 3*

1.山東中醫藥大學藥學院，山東 濟南 250355 2.山東新時代藥業有限公司，山東 臨沂 276006 3.魯南制藥集團股份有限公司 中藥制藥共性技術國家重點實驗室，山東 臨沂 276006

巖黃連是我國西南地區的民間傳統藥物，臨床上用于乙型肝炎、肝硬化、肝癌等肝病的治療，極具開發價值。研究表明巖黃連中含豐富的生物堿、甾體、三萜、黃酮與核苷等類化合物，生物堿類為主要成分，多數化合物具有顯著的生物活性，如抗病毒、抗炎、抗腫瘤、保肝、抑菌、抑制乙酰膽堿酯酶、鎮痛等活性，特別是對乙肝、肝癌以及肝硬化等疾病的緩解作用比較顯著。對巖黃連化學成分及生物活性的研究進展進行綜述，以期為巖黃連的后續研究和深入開發提供參考。

巖黃連；生物堿；三萜；甾體；抗病毒；保肝；抑菌；鎮痛

巖黃連又名石生黃堇、巖胡、土黃連、菊花黃連，為罌粟科紫堇屬多年生草本植物巖黃連Bunting的全草[1]，常生于山地林緣巖石隙縫中，主要分布于廣西、貴州、云南等我國西南部地區，野生巖黃連采收時間多為秋后，除雜、洗凈、曬干后即得。其性涼，味苦，具有清熱解毒、利濕、止痛止血的功效，民間常用于治療肝炎、口舌糜爛、火眼目翳、痢疾、腹瀉、腹痛、痔瘡出血等疾病[2]。目前，臨床上有巖黃連注射液、巖黃連總生物堿膠囊和巖黃連片，主要用于肝癌、乙型肝炎、肝硬化、肺癌、新生兒高膽紅素血癥等疾病的治療，具有很高的臨床應用價值。

目前，國外尚無巖黃連化學成分及生物活性的報道，國內最早于1980年開始研究[3]，但此后的25年缺乏巖黃連化學成分系統分離的報道，更多的是巖黃連總生物堿的活性研究。直到2005年，巖黃連單體化合物的研究逐漸活躍起來。截至2021年6月，從巖黃連中共報道了89個化合物，這些化合物的骨架類型眾多、活性多樣，涉及的結構包括生物堿、甾體、三萜和其他等類化合物，活性如抗病毒、抗炎、抗腫瘤、抗氧化、抑菌、抑制乙酰膽堿酯酶、降血糖、抗抑郁等。目前，有部分文獻對巖黃連的化學成分及生物活性進行了綜述[4-8]，但多偏向于生物活性研究。其中，張成等[4]只給出3個化合物的結構，其他眾多化合物的結構未能給出；諸葛明麗等[5]、余姣嬌等[6]和黃巧琴[7]主要綜述了巖黃連的藥理作用及應用，對單體化學成分綜述較少；唐超玲等[8]較好地闡述了巖黃連中的單體結構，以及巖黃連的藥理作用，但收錄的單體結構數量不夠全面，且其綜述的藥理作用主要集中在巖黃連總生物堿，缺乏對單體成分的生物活性分析。本文對1980年5月—2021年6月巖黃連化學成分及生物活性研究的研究進展進行綜述，以期為巖黃連的深層次研究和更好的利用提供參考。

1 化學成分

1.1 生物堿

巖黃連中含有豐富的生物堿類化合物，結構類型多樣且發現新化合物的概率高，是我國學者的主要關注點。報道的89個化合物中生物堿（76個）約占85%，其中，新化合物14個，均為生物堿類化合物，涉及的生物堿包括芐基四氫異喹啉類、木脂酰胺類、其他類如吲哚、有機胺、胍型等結構類型。

1.1.1 芐基四氫異喹啉類 芐基四氫異喹啉類是巖黃連中數量最多的一類生物堿，也是主要的藥效物質基礎，堿性普遍較強；其中，報道最多的是原小檗堿類、小檗堿類，其次是阿樸菲類和苯并菲啶類，另外夾雜著少量的嗎啡烷類、苯酞異喹啉類和雙芐基四氫異喹啉類。

（1）原小檗堿類：巖黃連中報道的原小檗堿類化合物有20個（1～20），另有1個開環原小檗堿（21），其中，化合物3、5、15、16為新化合物。原小檗堿類生物堿的具體信息見表1，化學結構見圖1。

表1 巖黃連中的原小檗堿類生物堿

Table 1 Protoberberine alkaloids from C.saxicola

編號化合物名稱文獻 1(?)-四氫非洲防己胺[(?)-tetrahydrocolumbamine] 3 2(+)-四氫巴馬汀[(+)-tetrahydropalmatine] 3 32,9,10-三羥基-3-甲氧基四氫原小檗堿（2,9,10-thrihydroxy-3-methoxy-tetrahydroprotoberberine） 9 4d-紫堇堿（d-corydaline）10 5(?)-2,9-二羥基-3,11-二甲氧基-1,10-二硝基-四氫原小檗堿[(?)-2,9-dihydroxy-3,11-dimethoxy-1,10-dinitro-tetrahydroprotoberberine]11 6(?)-斯式紫堇堿[(?)scoulerine]10 7四氫巴馬亭紅堿（tetrahydropalmatrubine）12 8中位四氫刻葉紫堇明堿（mesotetrahydrocorysamine） 9 9刺罌粟堿（stylopine）10 10阿樸卡維汀（apocavidine） 9 11四氫表小檗堿（sinactine） 9 12(+)-卡維汀[(+)-cavidine]10 13碎葉紫堇堿（cheilanthifoline）10 14(+)-唐松草葉堿[(+)-thalictrifoline]11 15(+)-4-硝基異阿樸卡維汀[(+)-4-nitroisoapocavidine]11 16(+)-1-硝基阿樸卡維汀[(+)-1-nitroapocavidine]13 17(?)-13β-羥基刺罌粟堿[(?)-13β-hydroxystilopine] 3 18氫化小檗堿（canadine）10 19唐松草卡文堿（thalictricavine）12 20(?)-紫堇西定堿[(?)-corynoxidine]11 217-羥基異喹啉（7-isoquinolinol）12

（2）小檗堿類：小檗堿類化合物是巖黃連中報道的第2多的生物堿類化合物，有16個（22～37），其中，化合物31為新化合物。小檗堿類生物堿的具體信息見表2，化學結構見圖2。

（3）阿樸菲類：巖黃連中報道了9個阿樸菲類生物堿（38～46）和1個開環阿樸菲生物堿（47），分別為8-羥基-9-甲氧基-11-硝基-利瑞尼堿（8-hydroxy-9-methoxy-11-nitro-lirinidine，38）[12]、異波爾定堿（isoboldine，39）[12]、紫堇塊莖堿（corytuberine，40）[12]、bracteollne（41）[12]、北美鵝掌楸堿（liriotulipiferine，42）[12]、小鷹爪花堿（suaveoline，43）[12]、石生黃堇堿A（saxicolalines A，44）[20]、(+)-異紫堇定堿[(+)-isocorydin，45][21]、木蘭花堿[magnoflorine，46][15]、-甲基那碎米辛（-methylnarceimicine，47）[20]。其中，化合物38、44、47為新化合物。巖黃連中阿樸菲類生物堿的化學結構見圖3。

表2 巖黃連中的小檗堿類生物堿

Table 2 Berberine alkaloids from C.saxicola

編號化合物名稱文獻 22非洲防己堿（columbamine）14 23巴馬汀（palmatine）15 24去氫分離木瓣樹胺（dehydrodiscretamine）10 25藥根堿（jatrorrhizine）16 26四去氫金黃紫堇堿（tetradehydroscoulerine）17 27去氫碎葉紫堇堿（dehydrocheilanthifoline）14 28表小檗堿（epiberberine）18 29脫氫卡維汀（dehydrocavidine）17 30脫氫阿樸卡維汀（dehydroapocavidine）17 31脫氫異阿樸卡維汀（dehydroisoapocavidine）17 32小檗因（berbinium）19 33小檗紅堿（berberrubine）19 34小檗堿（berberine）10 35刻葉紫堇明堿（corysamine）14 36黃連堿（coptisine）15 37去氫黃連堿（dehydrocoptisine）12

（4）苯并菲啶類：苯菲啶類生物堿有9個，分別為8-丙酮基二氫白屈菜紅堿（8-acetonyl-dihydrochelerythrine，48）[11]、血根堿（sanguinarine，49）[11]、二氫血根堿（dihydrosanguinarine，50）[15]、6-甲氧基二氫血根堿（6-methoxydihydrosanguinarine，51）[12]、11-甲氧基白屈菜紅堿（11-methoxychelerythrine，52）[12]、白屈菜紅堿（chelerythrine，53）[12]、二氫白屈菜紅堿（dihydrochelerythrine，54）[15]、6-丙酮基-5,6-二氫血根堿（6-acetonyl-5,6-dihydrosanguinarine，55）[15]、巖黃連靈堿（cavidilinine，56）[22]。其中，化合物56為新化合物。巖黃連中苯并菲啶類生物堿的化學結構見圖4。

圖2 巖黃連中小檗堿類生物堿的化學結構

圖3 巖黃連中阿樸菲類生物堿的化學結構

圖4 巖黃連中苯并菲啶類生物堿的化學結構

（5）其他類：另外，還有一些數量較少的異喹啉生物堿，如普羅托品類別隱品堿（allocryptopine，57）[23]、原阿片堿（protopine，58）[24]，苯酞異喹啉類山緣草定堿（adlumidine，59）[20]、雙芐基四氫異喹啉類刺檗堿（oxyacanthine，60）[23]、簡單異喹啉類黃堇堿（corypalline，61）[21]和(?)-沙羅泰里啶[(?)-salutaridine，62][15]、深山黃堇堿（pallidine，63）[10]。其他異喹啉類生物堿的化學結構見圖5。

1.1.2 木脂酰胺類 木脂酰胺類生物堿8個，分別為石生黃堇堿A（corydalisins A，64）[25]、石生黃堇堿B（corydalisins B，65）[25]、石生黃堇堿C（corydalisins C，66）[25]、大麻素D（cannabisin D，67）[25]、大麻素E（cannabisin E，68）[25]、大麻素F（cannabisin F，69）[25]、1,2-二氫-6,8-二甲氧基-7羥基-1-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-1,2-二[2-(4-羥基苯基)乙基]-2,3-萘二乙酰胺（1,2-dihydro-6,8-dimethoxy-7-hydroxy-1-(3,5-dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-1,2-bis[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-2,3-naphthalene dicarboxamid，70）[25]、克羅酰胺（grossamide，71）[25]，其中，化合物64～66為新化合物。木脂酰胺類生物堿的化學結構見圖6。

1.1.3 其他類 另外，還有一些其他類生物堿，如吲哚類生物堿1-甲酰-5-甲氧基-6-甲基吲哚（1-formyl-5-methoxy-6-methy-lindoline，72）[17]、1-甲酰基-2-羥基-5-甲氧基-6-甲基吲哚（1-formyl-2-hydroxy-5-methoxy-6-methy-lindoline，73）[17]，有機胺類生物堿十四-氨基-二十七烷（74）[26]、十四-氨基-二十八烷（75）[26]，胍型類生物堿阿魏酰胍丁胺（feruloylagmatine，76）[21]，其中，化合物72、73為新化合物。其他類生物堿的化學結構見圖7。

1.2 甾體類

巖黃連中報道的甾體類化合物較少，均為常見的甾體及其苷類化合物，如膽甾醇（cholesterol，77）[26]、β-谷甾醇（β-sitosterol，78）[23]、豆甾醇（stigmasterol，79）[12]、胡蘿卜苷（daucosterol，80）[23]。甾體類化合物的化學結構見圖8。

圖5 巖黃連中其他異喹啉類生物堿的化學結構

圖6 巖黃連中木脂酰胺類生物堿的化學結構

圖7 巖黃連中其他類生物堿的化學結構

圖8 巖黃連中甾體類的化學結構

1.3 三萜類

巖黃連中報道的三萜類化合物有6個，分別為齊墩果酸（oleanolic acid，81）[23]、β-香樹脂醇（β-amyrin，82）[23]、β-香樹脂醇乙酸酯（β-amyrin acetate，83）[23]、環桉烯醇（cycloeucalenol，84）［23]、白樺脂醇（betulin，85）[23]、白樺脂酸（betulinic acid，86）[23]。三萜類化合物的化學結構見圖9。

1.4 黃酮類與核苷類

除了生物堿類、甾體類、三萜類之外，還有如槲皮素-3--β--半乳糖苷（quercetin-3--β--galactoside，87）[22]和5-羥基-3′,4′,6,7-四甲氧基黃酮（5-hydroxy-3′,4′,6,7-tetramethoxyflavonel，88）[22]的黃酮類以及核苷類化合物尿嘧啶（uracil，89）[22]。黃酮類與核苷類化合物的化學結構見圖10。

2 生物活性

2.1 抗病毒

2.1.1 抗乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV） 巖黃連對乙型肝炎病毒的復制及相關蛋白的分泌具有抑制作用。HBV對肝臟會產生較為嚴重的損傷，巖黃連總生物堿能在較短時間內產生相應抗體，清除HBV，并修復受損的肝組織[27]。二氫白屈菜紅堿（54）和(?)-沙羅泰里啶（62）對HBV均具有很強的抑制作用，兩者對乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HbsAg）的半數抑制濃度（median inhibitory concentration，IC50）值分別為＜0.02和0.09 mg/mL[15]。石生黃堇堿A（44）和-甲基那碎米辛（47）顯示中度的抗HBV活性，對HBsAg的IC50值分別為2.19、1.22 μmol/L[20]。去氫碎葉紫堇堿（27）除了能抑制HbsAg的分泌，還可以抑制乙型肝炎e抗原（hepatitis B virus e antigen，HbeAg）的分泌和乙肝病毒的復制[28]。另有實驗表明脫氫卡維汀（29）和脫氫阿樸卡維汀（30）等小檗堿類化合物抑制HBV的活性顯著優于阿樸卡維汀（10）等原小檗堿類化合物[12]。綜上，巖黃連可能通過抑制HbsAg、HbeAg等的分泌來抑制HBV活性，清除HBV，減少HBV對肝臟的影響。

圖9 巖黃連中甾體類的化學結構

圖10 巖黃連中黃酮類與核苷類的化學結構

2.1.2 抗其他病毒-紫堇堿（4）可以抑制腸道病毒71（enterovirus 71，EV71）中關鍵結構蛋白、非結構蛋白和環氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表達、以及有絲分裂原激活蛋白（mitogen activated protein kinase，MAPK）等信號通路的磷酸化，發揮抑制EV71復制的作用[29]。巴馬汀（23）可以與Zika病毒的包膜蛋白結合，阻斷病毒進入細胞，這或許對治療胎兒嚴重先天性腦畸形和成人麻痹性格林-巴利綜合征有較好作用[30]。小檗堿（34）可以嵌入病毒的DNA序列中，也可調節病毒復制的信號通路，從而抑制DNA的合成，對人乳頭瘤病毒等多種病毒的復制具有抑制作用[31-32]。

2.2 抗炎

在1,1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基清除實驗中，碎葉紫堇堿（13）、氫化小檗堿（18）、深山黃堇堿（63）、去氫碎葉紫堇堿（27）的IC50值分別為0.25、2.18、1.00、1.63 mg/mL，叔胺堿的抗氧化活性要高于其相應的季胺堿，可能為巖黃連的主要抗炎成分[10]。刺罌粟堿（9）對脂多糖誘導的腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等各種細胞內因子的產生具有抑制作用，通過下調一氧化氮合成酶和COX-2的表達，從而產生抗炎作用[33]。氫化小檗堿（18）對二甲苯導致的小鼠耳部炎性水腫具有抑制作用，實驗組水腫程度明顯降低[34]。巴馬汀（23）對醋酸誘導的大鼠胃潰瘍有明顯的抗炎和保護胃黏膜的作用，10、20 mg/kg劑量組分別顯著減少51.42%、60.92%的潰瘍面積[35]。黃連堿（36）能抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的表達從而抑制IL-1β誘導的炎癥反應，對于因炎癥致使的軟骨細胞活力下降具有逆轉作用，其抗炎作用對治療骨關節炎有一定效果[36]，此外，對卵清蛋白誘導的過敏性鼻炎有抑制作用，可以明顯減少鼻摩擦次數，并且降低組胺、IL-4和TNF-的水平[37]。所以巖黃連可能通過抑制NF-κB的表達、降低IL-6和IL-1β等細胞因子水平產生較強的抗炎活性，并且叔胺堿可能為主要活性物質。

2.3 抗腫瘤

巖黃連能抑制癌細胞增殖、擴散，并誘導其凋亡來產生抗腫瘤活性。研究發現巖黃連總生物堿10 μg/mL能抑制非小細胞肺癌的生長和遷徙能力，其可能是通過影響基因及其相關蛋白的表達來發揮抑制作用[38]。石生黃堇堿C（66）對人胃癌MGC-803細胞和膀胱癌T24細胞的生長抑制作用很強，IC50分別為8.81、9.62 μmol/L，且在100 μmol/L下幾乎不抑制正常細胞系HL-7702的生長[25]。中位四氫刻葉紫堇明堿（8）能夠下調抗凋亡蛋白、上調促凋亡蛋白的表達，促進細胞因子從線粒體向胰腺癌細胞釋放，抑制胰腺癌細胞的生長[39]。非洲防己堿（22）能夠抑制熱休克蛋白90介導的轉錄激活因子3信號通路的表達，對黑色素瘤細胞的擴散、增殖具有抑制作用，從而發揮抗黑色素瘤的作用[40]。巖黃連總生物堿和脫氫阿樸卡維汀（30）抑制NF-κB的活性，從而降低NF-κB進入細胞核活化端粒酶的能力，抑制人舌鱗癌細胞的增殖[41]。血根堿（49）對于耐藥腫瘤細胞具有明顯的細胞毒性，對癌細胞的細胞膜上糖蛋白活性具有抑制作用，減少糖蛋白對藥物的排出，使得藥物攝取增加，并且能夠顯著抑制NF-κB的活化[42]。綜上，巖黃連在發揮抗腫瘤作用中，可能通過抑制腫瘤細胞基因、NF-κB以及相關蛋白的表達來抑制腫瘤生長和擴散。

2.4 保肝

肝纖維化是一種肝損傷，能緩慢發展為肝硬化，巖黃連能緩解肝纖維化發展為肝硬化。在四氯化碳誘導的肝纖維化、肝損傷小鼠模型中，脫氫卡維汀（29）可能通過提高超氧化物歧化酶、谷胱甘肽氧化酶的活性，調節相關蛋白的表達從而降低四氯化碳對肝的傷害，對肝具有保護作用[43]；巴馬汀（23）、脫氫卡維汀（29）、小檗堿（34）在0.1 mg/mL時，對肝星狀細胞凋亡率分別為42.12%、42.22%、36.73%[44]，另外，該課題組發現轉化生長因子-β1與肝纖維化之間存在至關重要的聯系，CSBTA通過抑制轉化生長因子-β1的表達，緩解肝纖維化發展為肝硬化[45]；別隱品堿（57）對四氯化碳導致的肝纖維化、肝損傷具有一定的保護作用，但對血吸蟲尾蚴感染導致的肝纖維化保護作用不明顯[46]。巖黃連可能通過調節超氧化物歧化酶等的活性和促進肝星狀細胞的凋亡來發揮保肝作用。

2.5 抑菌

巖黃連治療因細菌、真菌感染的痢疾、腹瀉等疾病有較好作用。二氫血根堿（50）和二氫白屈菜紅堿（54）對植物病原真菌番茄灰霉病菌具有較好的抑制作用，在50 mg/L時，菌絲生長抑制率分別為95.16%、98.32%，同時對離體的番茄灰霉病菌孢子的萌發具有抑制作用，半數有效濃度值分別為56.35、44.26 μg/mL[47]。木蘭花堿（46）對紅色毛癬菌的孢子萌發和菌絲生長具有抑制作用，最低抑菌濃度為62.5 μg/mL，其不僅能夠使菌絲生長變形，而且能夠降低真菌細胞內的角鯊烯環氧化酶活性和麥角甾醇的含量，破壞真菌的細胞膜，進而抑制真菌的活性[48]。藥根堿（25）對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant，MRSA）的抑制活性較低，但可以和諾氟沙星協同產生強效的抑菌作用，對MRSA的耐藥性有抑制作用，且能抑制藥物外流[49]；小檗堿（34）在128、256 μg/mL下對MRSA的平均抑菌直徑分別為8、12 mm[50]。巖黃連可能通過抑制細菌和真菌增殖產生強效的抑菌作用，并且對細菌排斥藥物具有一定的抑制作用。

2.6 抑制乙酰膽堿酯酶

2,9-二羥基-3,11-二甲氧基-1,10-二硝基-四氫原小檗堿（5）、(+)-1-硝基-阿樸卡維汀（16）、巴馬汀（23）、脫氫卡維汀（29）、小檗堿（34）和血根堿（49）對乙酰膽堿酯酶均具有強抑制活性，IC50值分別為（8.77±0.2）、（1.87±0.48）、（2.20±0.46）、（9.92±0.23）、（1.70±0.31）、（1.93±0.01）μmol/L[11]。此外，小檗堿還可以減少β-淀粉樣蛋白的生成、降低神經炎癥、減少炎癥對神經細胞的傷害[51]，還具有神經營養的作用，使神經細胞能夠保持較好狀態，緩解阿爾茨海默癥[52]。

2.7 降血糖

二氫血根堿（50）通過抑制單磷酸腺苷活化的蛋白激酶α（AMP-activated protein kinase α，AMPKα）的表達，上調過氧化物酶增殖物激活受體γ及其基因的表達，顯著增強小鼠胚胎成纖維細胞對葡萄糖的攝取，降低血糖濃度[53]。齊墩果酸（81）和熊果酸可以產生良好的協同作用，二者可以和α-葡萄糖苷酶的不同位點結合，導致其構象改變而活性降低，使血糖降低[54]。白樺脂酸（86）是G-蛋白偶聯膽汁酸受體5（G-protein coupled bile acid receptor 5，TGR5）的激動劑，通過激活TGR5來增加細胞攝取葡萄糖，刺激胰高血糖素肽Ⅰ的分泌，從而降低血糖[55]。

2.8 抗抑郁

單胺氧化酶A可以促進5-羥色胺脫氨而失去活性，四氫非洲防己胺（1）與單胺氧化酶A有較好的親和力，IC50值為（44.66±4.16）μmol/L，減少5-羥色胺失活，使更多的5-羥色胺發揮活性[56]。藥根堿（25）能阻斷單胺神經傳遞，抑制攝取-2轉運體對5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取作用，產生抗抑郁的作用[57]。

2.9 鎮痛

巖黃連對因癌癥治療產生的疼痛具有較好的鎮痛作用。骨癌治療會引起轉移性骨痛，巖黃連總生物堿對骨溶解以及破骨細胞的生成具有抑制作用，明顯降低患者因治療而產生的疼痛感，具有較好的鎮痛作用[58]。巖黃連總生物堿對因順鉑治療而導致的神經性疼痛具有改善作用，腹膜注射順鉑后，TNF-α和IL-1β含量以及瞬態受體電位香草樣受體1（transient receptor potential vanilloid receptor 1，TRPV1）表達均增高，經CSBTA治療后，TNF-α和IL-1β含量、TRPV1表達回歸正常水平，神經性疼痛導致的熱、冷和機械性痛覺過敏等得到改善[59]。紫杉醇治療癌癥會產生周圍神經病變等不良反應，實驗組經巖黃連總生物堿治療，當質量分數為120 mg/kg時，治療20 d，實驗組與對照組的冷痛閾值已沒有顯著性差異，大鼠血清中IL-1β等細胞因子明顯降低，周圍神經病變明顯得到改善，其機制可能是巖黃連總生物堿通過調節蛋白激酶Cε/p38 MAPK/TRPV1信號通路，降低促炎因子的水平，實現鎮痛作用[60]。熱板法和扭體法小鼠模型中，氫化小檗堿（18）的低（2 g/mg）、中（6 g/mg）、高（18 g/mg）劑量組痛閾值均有明顯的提升作用[34]。所以，巖黃連的鎮痛作用可能是通過調節IL-1β等細胞因子和相關信號通路的表達，使疼痛閾值恢復或高于正常水平，達到鎮痛作用。

2.10 其他

巖黃連水提液可以緩解因新生兒高膽紅素血癥導致的大鼠聽覺損傷，耳蝸核組織膽紅素沉積明顯減少，這可能與磷脂酶C/磷酸肌醇信號通路的激活有關[61]。四氫巴馬汀（2）對放療肺部腫瘤引起的肺部細胞損傷有保護作用，可減輕肺纖維化和肺部慢性炎癥、改變脂質過氧化水平[62]。此外，化合物2還具有抑制氧化應激和乙酰膽堿酯酶活性、減少炎癥發生、上調膠質細胞源性神經營養因子蛋白的表達，對氯胺酮誘導的學習障礙和記憶損傷具有保護作用[63]。

卡維汀（12）對乙醇誘導的胃黏膜損傷具有保護作用[64]，還能夠通過抑制促炎因子和細胞因子從而保護小鼠因外毒素而導致的休克，并且能夠顯著減輕脂多糖誘導的肺、肝、腎的損傷[65]，此外，對離體豚鼠的回腸具有解痙作用，在10 μg時解痙率達84%[66]。表小檗堿（28）能夠抑制AMPKα/蛋白激酶B等信號通路的磷酸化，下調脂肪形成的轉錄因子的表達，抑制脂肪形成[67]，抑制線粒體相關途徑，促進細胞凋亡和阻滯細胞周期而抑制腫瘤的生長，產生抗胃癌作用[68]，還能夠減輕糖尿病所引起的相關代謝障礙，減輕腎臟纖維化，治療因糖尿病引起的糖尿病腎病[69]。

3 結語與展望

巖黃連主產于廣西、貴州、云南等我國西南部地區，在民間常以全草煎服或研碎涂抹患處等為主要使用方法，應用歷史悠久，治療肝炎、痢疾、目翳等疾病效果優良。近年來，以巖黃連總生物堿為有效成分開發的巖黃連注射液、巖黃連片和巖黃連膠囊等在臨床上治療肝臟疾病效果良好，但巖黃連的相關質量標準未被《中國藥典》2020年版收錄，對其化學成分和生物活性總結歸納意義重大。

研究表明，巖黃連化學成分較為復雜，目前已經報道的89個化合物中，包括生物堿、甾體、三萜和黃酮等類化合物，生物堿類為主要成分，多數化合物具有顯著的生物活性，如明顯的抗病毒、抗炎、抗腫瘤、保肝、抑菌、抑制乙酰膽堿酯酶、鎮痛等活性，特別是對乙肝、肝癌以及肝硬化等疾病的緩解作用比較顯著。但是目前相關研究主要集中在巖黃連總生物堿的活性方面，對巖黃連化學成分和作用機制的相關研究仍然較少，因此，有必要對巖黃連進行系統性的分離和生物活性測定以及相關機制的研究，為巖黃連的開發和藥效物質基礎研究提供相關依據。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 韋記青, 蔣水元, 蔣運生, 等.藥用植物巖黃連研究概述 [J].廣西科學院學報, 2006, 22(2): 108-111.

[2] 毛宇昂, 梁永紅.巖黃連的研究綜述 [J].時珍國醫國藥, 2006, 17(4): 630-631.

[3] 柯珉珉, 張憲德, 吳練中, 等.巖黃連有效成分的研究 [J].中國藥學雜志, 1980, 15(6): 41.

[4] 張成, 姚興東, 雷福厚.巖黃連中生物堿的研究進展 [J].化工技術與開發, 2020, 49(12): 9-13.

[5] 諸葛明麗, 蔣偉哲, 肖萍, 等.壯藥巖黃連研究進展 [J].海峽藥學, 2019, 31(5): 31-34.

[6] 余姣嬌, 邱志霞, 劉秋燕, 等.巖黃連的研究進展 [J].藥學研究, 2018, 37(6): 342-345.

[7] 黃巧琴.藥用植物石生黃堇研究進展 [J].現代農業科技, 2011(15): 117-118.

[8] 唐超玲, 劉平, 鄭華, 等.巖黃連化學成分及藥理作用研究進展 [J].中藥新藥與臨床藥理, 2018, 29(1): 104-109.

[9] Li H L, Zhang W D, Han T,.Tetrahydroprotoberberine alkaloids from[J]., 2007, 43(2): 173-175.

[10] 何志超, 王冬梅, 李國成, 等.巖黃連生物堿類成分及其抗氧化活性研究 [J].中草藥, 2014, 45(11): 1526-1531.

[11] Huang Q Q, Bi J L, Sun Q Y,.Bioactive isoquinoline alkaloids from[J]., 2012, 78(1): 65-70.

[12] 李慧梁.巖黃連活性成分系統研究及藜蘆毒性成分研究 [D].上海: 第二軍醫大學, 2006.

[13] Li H L, Zhang W D, Wei Z,.A new nitro alkaloid fromBunting [J]., 2005, 16(3): 367-368.

[14] 周元瑤, 陳燕祥, 朱斌, 等.高效液相色譜-二極管陣列檢測法用于植物藥中原小檗堿型季銨生物堿的研究 [J].中草藥, 1989, 20(7): 5-8.

[15] 吳穎瑞, 馬云寶, 趙友興, 等.巖黃連的抗乙肝病毒活性成分研究 [J].中草藥, 2012, 43(1): 32-37.

[16] 吳楊, 陸兔林, 季德, 等.巖黃連中生物堿的分離和結構鑒定 [J].南京中醫藥大學學報, 2015, 31(1): 81-83.

[17] Li H L, Han T, Liu R H,.Alkaloids fromand their anti-hepatitis B virus activity [J]., 2008, 5(5): 777-783.

[18] 夏稷子.巖黃連與黃連的薄層色譜比較 [J].基層中藥雜志, 2002, 16(1): 36.

[19] 王奇志, 梁敬鈺, 馮煦.巖黃連中的一個新生物堿 [J].中國天然藥物, 2009, 7(6): 414-416.

[20] Wu Y R, Ma Y B, Zhao Y X,.Two new quaternary alkaloids and anti-hepatitis B virus active constituents from[J]., 2007, 73(8): 787-791.

[21] Cheng X X, Wang D M, Jiang L,.DNA topoisomerase I inhibitory alkaloids from[J]., 2008, 5(7): 1335-1344.

[22] Wang Q Z, Liang J Y, Feng X.A new alkaloid from the herb of[J]., 2009, 7(6): 414-416.

[23] 王奇志, 梁敬鈺, 原悅.巖黃連化學成分 [J].中國天然藥物, 2007, 5(1): 31-34.

[24] Jaro?ová P, Sándor R, Slaninková A,.Quaternary protoberberine alkaloids and their interactions with DNA [J]., 2019, 73(12): 2965-2973.

[25] Zhang B, Huang R Z, Hua J,.Antitumor lignanamides from the aerial parts of[J]., 2016, 23(13): 1599-1609.

[26] 毛宇昂.巖黃連化學成分和活性的研究 [D].南寧: 廣西醫科大學, 2006.

[27] 劉立, 張光華.巖黃連治療病毒性肝炎并高膽紅素血癥31例 [J].藥物流行病學雜志, 2001, 10(4): 182.

[28] Zeng F L, Xiang Y F, Liang Z R,.Anti-hepatitis B virus effects of dehydrocheilanthifoline from[J]., 2013, 41(1): 119-130.

[29] Wang H Q, Hu J, Yan H Y,.Corydaline inhibits Enterovirus 71 replication by regulating COX-2 expression [J]., 2017, 19(11): 1124-1133.

[30] Ho Y J, Lu J W, Huang Y L,.Palmatine inhibits Zika virus infection by disrupting virus binding, entry, and stability [J]., 2019, 518(4): 732-738.

[31] Warowicka A, Nawrot R, Go?dzicka-Józefiak A.Antiviral activity of berberine [J]., 2020, 165(9): 1935-1945.

[32] Shao J P, Zeng D B, Tian S H,.Identification of the natural product berberine as an antiviral drug [J]., 2020, 10(1): 164.

[33] Jang S I, Kim B H, Lee W Y,.Stylopine frominhibits LPS-induced inflammatory mediators in RAW 264.7 cells [J]., 2004, 27(9): 923-929.

[34] 黃祖良, 韋啟后, 湯春榮, 等.氫化小檗堿鎮痛和消炎作用的研究 [J].江西中醫學院學報, 2002, 14(1): 33-34.

[35] Wang L, Wang X, Zhang S L,.Gastroprotective effect of palmatine against acetic acid-induced gastric ulcers in rats [J]., 2017, 71(1): 257-264.

[36] Zhou K, Hu L, Liao W J,.Coptisine prevented IL-β-induced expression of inflammatory mediators in chondrocytes [J]., 2016, 39(4): 1558-1565.

[37] Fu S L, Ni S H, Wang D N,.Coptisine suppresses mast cell degranulation and ovalbumin-induced allergic rhinitis [J]., 2018, 23(11): 3039.

[38] Li M M, Wang J Y, Mo B W,.Total alkaloids ofBunting inhibits migration of A549 cells by suppressing Cdc42 or Vav1 [J]., 2018, 15(1): 475-482.

[39] Zhou J B, Peng G, Li J,.Anticancer activity of tetrahydrocorysamine against pancreatic adenocarcinoma cell line PANC-1and[J]., 2016, 15(1): 141.

[40] Yang T, Wei L L, Ma X,.Columbamine suppresses proliferation and invasion of melanoma cell A375 via HSP90-mediated STAT3 activation [J]., 2021, 41(1): 99-104.

[41] 徐睿, 廖建興.巖黃連總堿和脫氫阿卟卡維丁對Tca8113中NF-kappa B表達活性的影響 [J].口腔頜面外科雜志, 2010, 20(4): 241-244.

[42] Saeed M E M, Mahmoud N, Sugimoto Y,.Molecular determinants of sensitivity or resistance of cancer cells toward sanguinarine [J]., 2018, 9: 136.

[43] Wang T, Zhao L J, Li P,.Hepatoprotective effects and mechanisms of dehydrocavidine in rats with carbon tetrachloride-induced hepatic fibrosis [J]., 2011, 138(1): 76-84.

[44] 陸世銀, 鄭華, 程邦, 等.基于組效關系的壯藥巖黃連抑制HSC-T6細胞增殖活性成分辨識研究 [J].中草藥, 2017, 48(7): 1354-1361.

[45] 梁永紅, 賈杰, Spencer P S, 等.巖黃連生物總堿對肝纖維化大鼠TGF-β1及MMP-9的影響 [J].時珍國醫國藥, 2008, 19(11): 2620-2622.

[46] 肖俐, 曾建國, 劉林, 等.別隱品堿抗肝纖維化作用 [J].中草藥, 2011, 42(6): 1158-1163.

[47] Feng G, Zhang J, Liu Y Q.Inhibitory activity of dihydrosanguinarine and dihydrochelerythrine against phytopathogenic fungi [J]., 2011, 25(11): 1082-1089.

[48] Luo N X, Jin L, Yang C Q,.Antifungal activity and potential mechanism of magnoflorine against[J]., 2021, 74(3): 206-214.

[49] Yu H M, Wang Y F, Wang X Q,.Jatrorrhizine suppresses the antimicrobial resistance of methicillin-resistant[J]., 2019, 18(5): 3715-3722.

[50] Chu M, Zhang M B, Liu Y C,.Role of berberine in the treatment of methicillin-resistantinfections [J]., 2016, 6: 24748.

[51] Cai Z Y, Wang C L, Yang W M.Role of berberine in Alzheimer’s disease [J]., 2016, 12: 2509-2520.

[52] Lu J Q, Cao Y Z, Cheng K Y,.Berberine regulates neurite outgrowth through AMPK-dependent pathways by lowering energy status [J]., 2015, 334(2): 194-206.

[53] Chow Y L, Iwata Y, Sato F.Dihydrosanguinarine enhances glucose uptake in mouse 3T3-L1 cells [J]., 2017, 2(10): 6916-6925.

[54] Ding H F, Hu X, Xu X M,.Inhibitory mechanism of two allosteric inhibitors, oleanolic acid and ursolic acid on α-glucosidase [J]., 2018, 107(Pt B): 1844-1855.

[55] Lo S H, Cheng K C, Li Y X,.Development of betulinic acid as an agonist of TGR5 receptor using a newassay [J]., 2016, 10: 2669-2676.

[56] Zhang Y Y, Wang Q Q, Liu R J,.Rapid screening and identification of monoamine oxidase-A inhibitors fromusing enzyme-immobilized magnetic beads based method [J]., 2019, 1592: 1-8.

[57] Sun S Y, Zhou S S, Lei S W,.Jatrorrhizine reduces 5-HT and NE uptake via inhibition of uptake-2 transporters and produces antidepressant-like action in mice [J]., 2019, 49(10): 1237-1243.

[58] Ju L J, Hu P P, Chen P,.Bunting total alkaloids attenuate walker 256-induced bone pain and osteoclastogenesis by suppressing RANKL-induced NF-κB and c-Fos/NFATc1 pathways in rats [J]., 2021, 11: 609119.

[59] Kuai C P, Ju L J, Hu P P,.alkaloids attenuate cisplatin-induced neuropathic pain by reducing loss of IENF and blocking TRPV1 activation [J]., 2020, 48(2): 407-428.

[60] Xue C, Liu S X, Hu J,.Bunting total alkaloids attenuate paclitaxel-induced peripheral neuropathy through PKCε/p38 MAPK/TRPV1 signaling pathway [J]., 2021, 16(1): 58.

[61] 雷瑞瑞, 周栩平, 王新華, 等.基于PLC/IP3通路探討巖黃連對新生兒高膽紅素血癥大鼠聽覺系統損傷的影響 [J].中草藥, 2021, 52(12): 3649-3655.

[62] Yu J, Che J J, Liu L,.Tetrahydropalmatine attenuates irradiation induced lung injuries in rats [J]., 2016, 153: 74-81.

[63] Zhang Y L, Sha R, Wang K G,.Protective effects of tetrahydropalmatine against ketamine-induced learning and memory injury via antioxidative, anti-inflammatory and anti-apoptotic mechanisms in mice [J]., 2018, 17(5): 6873-6880.

[64] Li W F, Wang X M, Zhang H L,.Anti-ulcerogenic effect of cavidine against ethanol-induced acute gastric ulcer in mice and possible underlying mechanism [J]., 2016, 38: 450-459.

[65] Li W F, Zhang H L, Niu X F,.Effects and mechanisms of cavidine protecting mice against LPS-induced endotoxic shock [J]., 2016, 305: 46-54.

[66] Bhakuni D S, Chaturvedi R.The alkaloids of[J]., 1983, 46(4): 466-470.

[67] Choi J S, Kim J H, Ali M Y,.Anti-adipogenic effect of epiberberine is mediated by regulation of the Raf/MEK1/2/ERK1/2 and AMPKα/Akt pathways [J]., 2015, 38(12): 2153-2162.

[68] Yu M, Ren L, Liang F,.Effect of epiberberine fromFranch on inhibition of tumor growth in MKN-45 xenograft mice [J]., 2020, 76: 153216.

[69] Xiao Y, Deng J, Li C,.Epiberberine ameliorated diabetic nephropathy by inactivating the angiotensinogen (Agt) to repress TGFβ/Smad2 pathway [J]., 2021, 83: 153488.

Research progress on chemical constituents and biological activities of

ZHANG Xiao1, LI Bao-hong1, ZHANG Yong-kang1, LIANG Hong-bao1,2, 3, YAO Jing-chun2, 3, LIU Zhong2, QIN Guo-fei2, 3, ZHANG Gui-min1, 2, 3

1.College of Pharmacy, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, China 2.Shandong New Time Pharmaceutical Co., Ltd., Linyi 276006, China 3.State Key Laboratory of Generic Manufacture Technology of Chinese Traditional Medicine, Lunan Pharmaceutical Group Co., Ltd., Linyi 276006, China

, a traditional folk medicine in Southwest China, is used for treatment of hepatitis B, liver cirrhosis, liver cancer and other liver diseases in clinic, which has great development value.Studies have shown that there are abundant alkaloids, sterides, triterpenoids, flavonoids and nucleosides in, and alkaloids are the main components.Most of the compounds have significant biological activities, such as antiviral, anti-inflammatory, anti-tumor, hepatoprotective, antibacterial, inhibitory activity against acetylcholinesterase, and analgesic activities, etc.It has significant remission effects especially for hepatitis B, liver cancer, liver cirrhosis and other diseases.Research progress on chemical constituents and biological activities ofwere reviewed in this paper, in order to provide the reference for further research and development of.

Bunting; alkaloids; triterpenoids; steroids; antiviral; hepatoprotective activity; antibacterial activity; analgesic activity

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)09 - 2861 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.09.030

2021-11-09

國家重大新藥創制專項（2018ZX09201010-005）；臨沂市自主創新重大專項（2019ZDZX001）

張 曉（1998—），男，碩士研究生，研究方向為天然藥物化學成分研究。E-mail: szyzhangxiao@163.com

通信作者：張貴民，男，研究員，博士生導師，研究方向為中藥及天然藥物研究開發。E-mail: lunanzhangguimin@163.com

秦國飛，男，工程師，研究方向為天然藥物新藥研發。E-mail: qinguofei@126.com

[責任編輯 崔艷麗]