非腫瘤相關(guān)自身免疫性腦炎的治療時機和聯(lián)合用藥的臨床研究

張曉玲，謝國民，趙翠

自身免疫性腦炎（AE）是急性非感染性腦炎最常見的原因之一，占腦炎的10%～20%，其中抗NMDA抗體相關(guān)腦炎約占AE的80%[1]。由于AE患者常急性起病，癥狀較重，需要長時間的住院治療，且有復發(fā)風險，有些可能遺留長期的認知和精神障礙，對患者教育、就業(yè)和生活質(zhì)量均有重大影響。目前AE的治療方法主要包括一線治療，如皮質(zhì)類固醇（簡稱激素）、靜脈注射免疫球蛋白（簡稱丙球）；二線治療，如血漿置換、免疫抑制劑（包括利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯）等。免疫治療可以改善n-甲基-d-天冬氨酸受體（NMDAR）抗體腦炎患者的預后并減少復發(fā)[2]；然而具體的治療時機和用藥組合的選擇仍然不清楚[3]。本研究擬討論非腫瘤性AE治療的用藥組合和用藥時機，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院2018年1月至2020年12月收治的非腫瘤相關(guān)AE患者26例，均符合《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》的診斷標準，無癌前病變或腫瘤史，簽署知情同意書；排除院期間發(fā)現(xiàn)癌前病變或腫瘤，存在嚴重免疫系統(tǒng)疾病或其他嚴重疾病影響預后評估。根據(jù)用藥時間（即發(fā)病至用藥的時間）分為＜15 d組和≥15 d組。＜15 d組17例，其中男13例，女4例；年齡（45.0±15.4）歲；抗NMDAR抗體6例，抗NMDA+mGluR5抗體1例，抗GAD抗體1例，抗DPPX抗體1例，抗LGI1抗體3例，抗體陰性5例；腦電圖陽性13例；頭MRI+增強陽性10例；出現(xiàn)肺部感染2例，尿路感染1例；治療前mRS評分（4.27±0.93）分?！?5 d組9例，其中男7例，女2例；年齡（46.8±14.7）歲；抗NMDAR抗體4例，抗CASPR2抗體1例，抗LGI1+CASPR2抗體1例，抗LGI1抗體1例，抗體陰性2例；腦電圖陽性6例；頭MRI+增強陽性7例；出現(xiàn)泌尿系感染1例；治療前mRS評分（4.11±1.09）分。兩組年齡、性別、抗體類型、腦電圖、頭MRI+增強、并發(fā)癥、治療前mRS評分方面差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。根據(jù)用藥組合分為單用激素組、激素+丙球組、激素+丙球+免疫抑制劑組。單用激素組5例，男4例，女1例；年齡（55.8±13.8）歲；抗NMDAR抗體1例，抗LGI1+CASPR2抗體1例，抗體陰性3例；腦電圖陽性2例；頭MRI+增強陽性3例；治療前mRS評分（4.26±1.12）分。激素+丙球組16例，男12例，女4例；年齡（47.9±15.3）歲；抗NMDAR抗體6例，抗LGI1抗體3例，抗CASPR2抗體1例，抗DPPX抗體1例，抗GAD抗體1例，抗體陰性4例；腦電圖陽性13例；頭MRI+增強陽性12例；治療前mRS評分（4.02±1.16）分。激素+丙球+免疫抑制劑組5例，男4例，女1例；年齡（34.8±15.4）歲；抗NMDAR抗體3例，抗LGI1抗體1例，抗NMDA+mGluR5抗體1例；腦電圖陽性4例；頭MRI+增強陽性2例；治療前mRS評分（4.8±0.45）分。3組年齡、性別、抗體類型、腦電圖、頭MRI+增強、治療前mRS評分方面差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

1.2 治療方法 糖皮質(zhì)激素沖擊治療：甲潑尼龍1 000 mg/d，連續(xù)靜脈滴注3 d，然后改為500 mg/d，靜脈滴注3 d。而后可減量為40～80 mg/d，靜脈滴注2周；或者改為口服醋酸潑尼松1 mg·kg－1·d－1，2周（或者口服甲潑尼龍）；之后每2周減5 mg。對于部分輕癥患者，可以不采用沖擊治療而直接采用口服激素或地塞米松10 mg，靜脈滴注?？诜に乜偗煶虨?個月左右。靜脈注射用人血免疫球蛋白（IVIg）：根據(jù)患者體質(zhì)量按2 g/kg，分3～5 d靜脈滴注。對于重癥患者，可酌情每2～4周重復應用IVIg。對于重癥和復發(fā)者給予重復或者多輪丙球。利妥昔單抗：一線治療無效后1～2周按375 mg/m2體表面積靜脈滴注，每周1次，監(jiān)測外周血CD20陽性的B細胞水平，共給藥3～4次，至清除外周血CD20細胞為止。其他免疫抑制劑：嗎替麥考酚酯口服，1 000～2 000 mg/d，至少1年。硫唑嘌呤口服，100 mg/d，至少1年。

1.3 預后評估 使用改良Rankin量表（mRS）評分評估治療效果，治療前及治療后3個月進行評分，其中4～5分為重癥，0分為痊愈，評分降低為好轉(zhuǎn)。

1.4 統(tǒng)計方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行分析,計數(shù)資料以例（%）表示，比較采用2檢驗或Fisher精確檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 治療時機 ＜15 d組治療前重癥比例略高于≥15 d組，但差異無統(tǒng)計學意義（2=0.278，P＞0.05），＜15 d組好轉(zhuǎn)率高于≥15 d組（2=6.406，P＜0.05），兩組治愈率差異有統(tǒng)計學意義（2=0.153，P＞0.05），見表1。

2.2 用藥組合 激素+丙球+免疫抑制劑組重癥占比較其他2組高；激素+丙球組好轉(zhuǎn)率最高，激素+丙球+免疫抑制劑組治愈率最高，但差異均無統(tǒng)計學意義（2=2.129、1.857、0.474，均P＞0.05）。見表1。激素+丙球+免疫抑制劑有2例應用利妥昔單抗后達到治愈的效果。

表1 治療前重癥占比及治療后好轉(zhuǎn)率和治愈率比較 例（%）

3 討論

國內(nèi)抗NMDAR抗體腦炎的免疫治療多偏重一線免疫治療方案，重癥患者采用以多輪IVIg為基礎的強化的一線免疫治療方案，且效果良好[4]。2021年一項薈萃分析指出，與發(fā)病12個月后良好功能預后顯著相關(guān)的首發(fā)事件治療因素包括一線治療單采、激素聯(lián)合IVIg、或激素聯(lián)合IVIg和治療單采，而發(fā)病30 d內(nèi)缺乏免疫治療與預后差顯著相關(guān)[3]。多項研究指出預后良好的預測指標為早期治療[5]。本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)病早期啟動治療能改善患者的好轉(zhuǎn)率及好轉(zhuǎn)程度，進一步精確了時間治療范圍。有研究表明早期接受二線免疫治療與延遲起始治療相比，預后不良的概率降低[3]。Titulaer等[5]研究指出接受二線免疫治療者結(jié)果優(yōu)于未接受二線治療患者。加用免疫抑制劑可改善AE的預后，但因本研究樣本量少未得出有統(tǒng)計學意義的結(jié)論，有待大樣本隨機實驗進一步驗證。有研究指接受一線免疫治療的AE患者排除其他疾?。ㄈ鐔渭儼捳畈《拘阅X炎、血管炎、結(jié)節(jié)病、線粒體疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤等）是開始二線免疫治療前的唯一先決條件[6]。鑒于AE的治療策略中抑制長壽命漿細胞產(chǎn)生自身抗體是治療的關(guān)鍵組成部分，利妥昔單抗（一種抗CD20 B細胞靶向單克隆抗體）的療效通過改善神經(jīng)癥狀和腦MRI表現(xiàn)得到證實[7]。利妥昔單抗可降低全身體液免疫應答發(fā)揮治療作用[8]。Wang等[9]發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗作為二線治療與良好預后及降低復發(fā)率相關(guān)。本研究中有2例應用利妥昔單抗后達到治愈的效果，這可能說明利妥昔單抗作為二線治療藥物可明顯改善預后?？贵w陰性AE的臨床表現(xiàn)與抗體陽性的病例無明顯差異，治療反應也相似[7]，所以本研究將符合診斷標準的抗體陰性的AE也包含在內(nèi)。

綜上，非腫瘤相關(guān)AE患者早期啟動治療是改善預后的關(guān)鍵；在一線治療（如激素、靜注用丙種球蛋白等）的基礎上早期聯(lián)合二線治療（如利妥昔單抗）能夠改善預后，但因本研究樣本量少未得出有統(tǒng)計學意義結(jié)論，有待大樣本隨機實驗進一步驗證。